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1、冠心病防治中降低LDL-C 为首要目标,冠心病发病因素,多因素所致的慢性进展性疾病 多因素即为危险因素（risk factors) 冠心病危险因素包括两大类： 不可控制性：冠心病基因？（家族史）、性别、年龄 可控制性：吸烟、高血压、高血脂、糖尿病、肥胖,危险因素分类,依强度分类：主要（大）、次要（小） 依性质分类： 因果性（致病性） 易感性 条件性 促发性 伴随性,因果性危险因素的确立,相关性强：相对危险度（RR）2；或比值比（OR）3 有剂量-效应关系 时相顺序确切 生物学依据充分 不同的研究中，结论一致 真正源于人体试验,冠心病的危险因素诸多,但目前只证实胆固醇升高符合上述6点。 胆固醇升
2、高是冠心病最重要的危险因素!,胆固醇与动脉粥样硬化学说,1841年, Vogel证实动脉粥样斑块中存在胆固醇。 1907年前苏联的病理学家首次提出: 胆固醇与AS直接相关。 1913年Antischkow和Chalatow首次证实: 给兔喂胆固醇, 可在短时间内产生AS。,胆固醇,胆固醇血浆中总胆固醇（TC）：各类血浆脂蛋白中所含的胆固醇之总和。TC=LDL-C + HDL-C + VLDL-C,血浆脂蛋白分类,0.95,1.006,1.02,1.10,1.10,1.20,20,40,60,80,1000,密度 (g/ml),直径 (nm),VLDL,5,10,VLDL残粒 IDL,VLDL,
3、乳糜 残粒,HDL3,HDL2,乳糜 微粒,LDL,Lp(a),sLDL,TC与LDL-C间的关系,某患者血脂：TC=5.6mmol/L; HDL-C1.2mmol/L; TG=2.2mmol/L; 计算所得（LDL-CTCHDL-CTG2.2）： LDL-C=3.4mmol/L。 LDL-C约占TC的60%。 TC与LDL-C平行一致，但LDL-C更为明确。,LDL与动脉粥样硬化,LDL颗粒小，可透过内膜，进入动脉内皮下层。 巨噬细胞摄入LDL，变成泡沫细胞，后者融合并破裂，释放出大量胆固醇，构成粥样斑块核心（脂质池）。,胆固醇与冠心病,一致性的、因-果相关性强、有量-效关系、时相性明确的临
4、床流行病学资料。,Gotto AM Jr, et al. Circulation. 1990;81:1721-1733. Castelli WP. Am J Med. 1984;76:4-12.,胆固醇与冠心病的相关性: 流行病学研究,10年冠心病死亡率(死亡数/1000),血清胆固醇 (mg/dl),总胆固醇水平减少1% 冠心病危险性减少2%,每1000人中冠心病发病数,血清胆固醇 (mg/dl),Framingham 研究 (n=5209),多重危险因素干预试验 (MRFIT) (n=361,662),204,205-234,235-264,265-294,295,150,200,250,
5、300,0,50 40 30 20 10,总胆固醇水平升高1% 冠心病危险性增加2%,7个国家男性TC水平和总死亡率的关系,0,5,10,15,20,25,30,35,血清 TC mmol/L (mg/dL),冠心病死亡率 (%),北欧,南欧，地中海地区,美国,塞尔维亚,南欧，内陆地区,日本,2.60 (100),3.25 (125),3.90 (150),4.50 (175),5.15 (200),5.80 (225),6.45 (250),7.10 (275),7.75 (300),8.40 (325),9.05 (350),Data are from the Seven Countrie
6、s Study of 12,467 men from Southern European Countries, the USA and Japan. Verschuren WM et al. JAMA 1995;274:131136.,胆固醇水平升高伴随死亡率增加,Data from the Shanghai study, conducted in 9021 Chinese people with 813 years follow up. Numbers of deaths from CHD in each baseline cholesterol group are shown with v
7、ertical lines that represent one standard deviation. Chen Z et al. BMJ 1991;303:276282.,冠心病死亡相对危险性,平均 TC mmol/L (mg/dL),0.25,0.50,1.00,2.00,3.6 (139),9,4,12,18,3.8 (147),4.2 (162),4.4 (170),4.0 (155),4.6 (178),4.8 (186),3.53 (136),3.544.10 (137158),4.114.62 (159178),4.63 (179),基线 TC mmol/L (mg/dL),胆
8、固醇与冠心病,源于真正的人体试验：大规模临床试验,早期一级预防试验 (19601990),-9,-47,-9,-20,-14,-23,-8.5,-19,-11,-34,-50,-45,-40,-35,-30,-25,-20,-15,-10,-5,0,%+,Levine GN et al. N Engl J Med. 1995;332:512-521.,* 治疗组和对照组的变化净差 (P 值指事件).,TC *,CHD 事件 *,N=入选病例数.,WHO: 安妥明 N=15,745, P0.05,Oslo: 饮食/戒烟 N=1,232, P=0.02,Upjohn: 降胆宁 N=2,278, P
9、0.02,LRC-CPPT: 消胆胺 N=3,806, P0.05,HHS: 吉非罗齐 N=4,081, P0.02,早期二级预防试验 （19601990）,Levine GN et al. N Engl J Med. 1995;332:512-521.,N=入选人数; ns=无显著性差异.,TC *,CHD 事件 *,CDP: 烟酸 (n=1,119) N=8,341, P=ns,CDP: 安妥明 (n=1,103) N=8,341, P=ns,Stockholm: 安妥明 + 烟酸 N=555, P=ns,POSCH: 回肠部分切除术 N=838, P0.001,%+,* 治疗组和对照组的
10、变化净差 (P 值指事件).,北欧辛伐他汀生存研究(4S),Lancet, 1994;344:1383,对象：4444例35-70岁心绞痛与心肌梗死 者，TC5.5-8.0mmol/治疗：辛伐他汀20mg/d（63%）或40mg/d(37%),要求使降至5.2-3.0mmol/L随访：5.4年,4S血脂变化结果,治疗组 TC 25%LDL-C 35%TG 10%HDL-C 8%,Lancet, 1994;344:1383,4S终点结果,Lancet, 1994;344:1383,冠心病事件复发研究 (CARE) 对象：4159例6.2mmol/l有心肌梗死史者（男3583，女576，平均年龄5
11、99岁） 治疗：普伐他汀40mg/天随访：年,CARE血脂变化结果治疗组 TC 20%LDL-C 28%TG 14%HDL-C 5%,CARE终点结果致死性CHD事件与再发心肌梗死减少24% 脑血管意外事件减少31% 非心血管事件总体死亡率和发生率两组间 无显著性差异,普伐他汀对冠心病的长期干预(LIPID),对象：9014名有心肌梗死（64%）或不稳定心绞痛史（36%）者，31-75岁，平均TC 5.8mmol/L，LDL-C 3.9mmol/L HDL-C 0.9mmol/L。治疗：普伐他汀40mg/d随访：6.1年,LIPID血脂变化结果治疗组 18%LDL-C 25%TG 12%HDL
12、-C 6%,LIPID终点结果治疗组冠心病死亡相对危险下降24%，总死亡率的相对危险下降23%，并可显著降低脑卒中的发生率。,-20,-26,5,-33,-22,-31*,-35,-30,-25,-20,-15,-10,-5,0,5,10,Shepherd J et al. N Engl J Med. 1995;333:1301-1307.,* P0.0005. P=0.042. P=0.051.,研究对象: 6,595 男性 年龄范围: 45-64 岁 平均基线 TC: 272 mg/dL 平均基线 LDL-C: 192 mg/dL 观察时间: 5年 干预: 普伐他汀： 40 mg/day,
13、TC,LDL-C,HDL-C,非致死性心肌梗死/冠心病死亡,冠心病死亡,所有原因死亡率,WOSCOPS: 西苏格兰冠心病一级预防试验,%+,WOS : NEJM 1995; 333 : 1301-1307 CARE : NEJM 1996; 335 : 1001-1009 LIPID : NEJM 1998; 339: 1349-1357 4S : Lancet 1994; 344 : 1383-1389 TexCAPS: JAMA 1998; 279: 1615-1622,他汀类重要临床试验,CARE n=4,159 TC 5.4 mmol/l,LIPID n=9,014 TC 5.6 mm
14、ol/l,WOS n=6,595 TC 7.0 mmol/l,4S n=4,444 TC 6.8 mmol/l,冠心病 + 胆固醇高,冠心病+ 胆固醇 不高,无冠心病 胆固醇高,TexCAPS n=6,605 TC 5.7 mmol/l,无冠心病 胆固醇不高,在冠心病防治史上具有里程碑意义 的项大规模临床试验(4S、WOSCOPS、CARE、LIPID、AFCAPS/TexCAPS)均有下列突出的特征：应用他汀类降脂药物。 追踪观察时间长。 治疗后血浆TC和LDL-C降低明显。 冠心病死亡率和致残率显著下降。 未见自杀、暴力、恶性肿瘤等非冠心病死亡率上升。,PI=安慰剂; Rx=治疗组Shep
15、herd J et al. N Engl J Med. 1995;333:1301-1307. 4S Study Group. Lancet. 1995;345:1274-1275. Sacks FM et al. N Engl J Med. 1996;335:1001-1009. Downs JR et al. JAMA. 1998;279:1615-1622. Tonkin A. Presented at AHA Scientific Sessions, 1997.,随访平均 LDL-C浓度 (mg/dL),他汀类临床试验中冠心病事件 与LDL-C相关性,0,5,10,15,20,25,30,90,110,
