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1、癌痛治疗，我们该如何抉择？,河南省南阳市中心医院肿瘤科 任中海,癌症疼痛的机制,肿瘤本身引起的疼痛： 癌症治疗导致的疼痛 完全与癌症无关的疼痛,癌症疼痛的评估,治疗前评估 治疗中评估 治疗后评估,疼痛记忆评测卡,治疗计划,开始使用提出的三阶梯方法，可以有效控制，随后定时使用麻醉或非麻醉药物 神经阻滞法 低温疗法 破坏神经性阻滞 各种轴索刺激装置的置入 外科姑息治疗 放射治疗 理疗 心理学治疗 镇痛药物辅助应用 临终关怀,口服吗啡的地位(1),是WHO推荐的重度癌症疼痛的首选药物 吗啡有多种给药方式：口服、静脉注射、皮下注射、脊髓硬膜外给药、直肠给药等 现有的循证研究提示：应用口服吗啡治疗中重度
2、癌痛，其中70%-90%的患者可以达到理想镇痛,口服吗啡的地位(2),根据世界卫生组织（WHO）制定的指南，吗啡是治疗中到重度癌性疼痛的强效阿片类药物，并且是其他新镇痛药疗效对比的金标准。,World Health Organisation. Cancer pain relief. 2nd ed. Geneva, Switzerland: World Health Organisation, 1996. McQuay H. Opioids in pain management. Review 29 refs. Lancet 1999;353(9171):22292232.,癌症疼痛治疗应遵循的
3、几个原则,口服给药 按阶梯给药：阿斯匹林可待因吗啡 按时给药，而不是按需给药 剂量个体化 注意具体细节,口服吗啡应注意的几项原则,初始剂量要个体化 合理滴定剂量 按时给药而不是按需给药 剂量需要增加时，其幅度为 整片吞服，不可粉碎口服,控释吗啡的初始剂量及合适规格,开始时q12h* 所需剂量 60mg 60-120mg 120-300mg,有些病人需要或喜欢每8小时服用一次，所以也可将日总剂量除以3，按每8小时服用。,开始时美施康定的调整剂量 用1mg 用30mg 用mg,推荐逐级滴定,美施康定有效的每日服用剂量,数据来源于美国的个剂量滴定研究,KaikoRF et al: Cancer 19
4、89;63:2350.,癌症疼痛控制不好的原因,阿片类药物理想控制癌痛，要求： 既要达到足够的镇痛剂量而又没有不可接受的不良反应 在用口服吗啡治疗的患者中有10-30%未达理想镇痛 原因： 出现了不可接受的不良反应 剂量不足 前两者的结合,上海市癌痛调研结果 影响疼痛控制因素,阿片类药物不良反应发生的 相关因素分析,一 药物因素 二 患者个体因素,药物因素频繁换药能解决问题吗?,轻易互换影响疗效 1 剂量换算难易准确 2 血药浓度重叠、空白 3 不了解不良反应的可耐受规律 4 目前几乎没有可重复的证据表明某一种阿片类药物的不良反应情况好于另一种阿片类药物,药物因素给药途径改变能减少 不良反应吗
5、?,现在只有非常有限的证据表明不同给药途径之间不良反应发生率存在差异很少的研究提示：与口服吗啡相比，经直肠和皮下注射吗啡，恶心、呕吐发生的少一些,Ref: 1， Babul N, et al. Clin Pharmacol，1998,38:74-812， McDonald P, et al. Palliat Med，1991, 5:323-329,由口服吗啡向其他阿片类药物转换之前的几个问题,明确为什么需要转换？转换是病人需要还是医生需要？ 如何转换？ 转换为什么更合适？是需要进行药物转换还是给药途径的转换？,吗啡不能缓解疼痛？ 癌症患者对于吗啡敏感性的个体差异和转换其他阿片类药物的需要,变异
6、性的可能机理,生理性 精神性 遗传性 环境性,临床实践与WHO的不同 ,逐步增加个体阿片类剂量直至达到满意的镇痛效果（WHO） 或者 直至副作用使剂量无法增加为止。这些不良反应限制了临床医生通过合理药物治疗达到满意的镇痛效果的能力。,目前可选用的阿片类药物,目前可用于治疗癌性疼痛的阿片类药物在很多方面都存在不同之处，包括： 给药途径 可选用的剂量范围 起效时间 作用机制（例如受体活性） 代谢途径 活性代谢产物的出现,转换（Switching) ,某些药物副作用限制了医生（使患者）达到充分镇痛疗效，但这一点往往可以通过转换成其他的阿片类药物加以克服。,“药物转换” 对前瞻性研究的系统回顾,在这份
7、综述中： 无随机对照临床试验 共有52份研究报告，其中14份为前瞻性试验，15份为回顾性研究或者审核认证后报告 大多数研究都为小型研究 对于药物转换存在不同的定义 绝大多数的研究报告都使用吗啡作为一线阿片类药物，而最常使用的二线阿片类药物为美沙酮总体而言，证据可靠性很低。然而，除其中一份报告外的其他所有研究报告的结论都指出，就改善疼痛治疗的效果和/或减小阿片类相关副作用而言，阿片类药物转换是一种有效的临床策略。,Quigley C. Opioid switching to improve pain relief and drug tolerability. Cochrane Database
8、Syst Rev 2004;(3):CD004847.,涉及“转换”的回顾性研究的文献,下述15篇文章表明阿片类药物的转换使用可以改善临床结局,Quigley C. Opioid switching to improve pain relief and drug tolerability. Cochrane Database Syst Rev 2004;(3):CD004847.,术语,药物间转换应用的阿片类药物的转换/轮替 转换是指由于缺乏镇痛效果或难以耐受的副作用而换用其他可供选择的阿片类药物 轮替则包括转换在内的以下所有情况： 改变给药途径 医生的个人偏好 患者要求,研究目标,前瞻性评价
9、癌症患者中吗啡转换成其他可选用阿片类药物后的临床获益情况，可选用奥施康定 为一线阿片类药物 通过两所医院间的比较，评价转换用药之临床决定的前后一致性 评价是否存在有助于确定吗啡治疗无效者（这部分患者需要转换成其他可选用阿片类药物）的客观预测指标，并据此建立一个可用于预测转换药物需要的临床模型,为什么选用奥施康定？,有效性和副反应 制剂 代谢 受体 遗传学？,疗效和副作用,在癌症患者中进行了三项比较控释奥施康定 和控释吗啡间差异的随机对照试验： 共有178位患者入组上述试验，其中139位（78%）完成试验 所有三项试验均表明，对于中至重度癌性疼痛，控释奥施康定 和控释吗啡均可以起到满意的镇痛作用
10、 同等镇痛效果时的奥施康定 ：吗啡剂量比变动于3:4至1:2 患者报告的不良反应是典型的阿片类副作用，不同小组间不存在明显差异,Heiskanen T, Kalso E. Controlled-release oxycodone and morphine in cancer related pain. Pain 1997;73(1):3745. Mucci-LoRusso P, Berman BS, Silberstein PT, Citron ML, Bressler L, Weinstein SM et al. Controlled-release oxycodone compared w
11、ith controlled-release morphine in the treatment of cancer pain: a randomized, double-blind, parallel-group study. Eur J Pain 1998;2(3):239249. Bruera E, Belzile M, Pituskin E, Fainsinger R, Darke A, Harsanyi Z et al. Randomized, double-blind, cross-over trial comparing safety and efficacy of oral c
12、ontrolled-release oxycodone with controlled-release morphine in patients with cancer pain. J Clin Oncol 1998;16(10):32223229.,制剂,奥施康定 和控释吗啡使癌性疼痛的稳定缓解变得相对轻松而简单。 在合适剂量时，奥施康定 和控释吗啡均可使疼痛缓解达12小时 使用控释奥施康定 时达到无痛状态所需时间更短。,Reder RF, Oshlack B, Miotto JB, Benziger DD, Kaiko RF. Steady-state bioavailability of
13、 controlled-release oxycodone in normal subjects. Clin Ther 1996;18(1):95105. Curtis GB, Johnson GH, Clark P, Taylor R, Brown J, OCallaghan R et al. Relative potency of controlled-release oxycodone and controlled-release morphine in a postoperative pain model. Eur J Clin Pharmacol 1999;55(6):425429.
14、,代谢吗啡 UGT,羟考酮 去甲羟考酮 3A4 2D6 2D63A4 羟吗啡酮 去甲羟吗啡酮,药效是奥施康定 的4倍，10%代谢产物 镇痛效果具有争议,和受体的亲和力很低，90%的奥施康定 代谢物,活性？ 脑组织中含量很低其亲脂性很低,代谢奥施康定 CYP450,受 体,奥施康定 的镇痛效果比吗啡高1.5-2倍，尽管其和-阿片类受体的结合力要弱于吗啡 动物实验表明奥施康定 的抗疼痛反射作用是由-阿片类受体所介导，这可能是其在人体中镇痛效果存在差异的部分原因,Poyhia R, Vainio A, Kalso E. A review of oxycodones clinical pharmaco
15、kinetics and pharmacodynamics. J Pain Symptom Manage 1993;8(2):6367. Ross FB, Smith MT. The intrinsic antinociceptive effects of oxycodone appear to be kappa- opioid receptor mediated. Pain 1997;73(2):151157.,结果,需转换成其他可选用阿片类药物的最常见原因,不同研究中心间转换决策的比较,如果不同单位的研究人员使用相同的指南，那么结果具有可重复性 其中一个研究单位的患者相对年轻（55.512
16、.9 vs 62.611.8，t=-3.49 P0.001） 另一研究单位，少数种族患者所占的百分比相对较高（4/54 vs 20/112，2 8.7 P0.05） 另一研究单位的肺癌和血液系统肿瘤的肿瘤调查分析不一致（分别为25/112 vs 1/54， 2 11.6，P0.001，9/112 vs 11/542 27.5，P0.05，3/112 vs 8/542 9.7 P0.05） 某一研究单位对乙酰氨基酚的使用相对较少，反映了临床医生的个人偏好（7/54 vs 57/112，2 13.4 P0.001）,转换成奥施康定和吗啡有效者之间短效和长效阿片类药物使用的差异,对于药物转换者，医生更有可能选用短效吗啡制剂而不是缓释制剂治疗（27/48 vs 16/138，2 40.0，P0.0001）,
