《肝纤维化的病理机制》由会员分享，可在线阅读，更多相关《肝纤维化的病理机制（4页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、0Vol.4 No.1 西安医专论坛 2012 年 4 月 The Forum Of Xian Medical College 113肝纤维化的病理机制肝纤维化的病理机制袁袁晓栋晓栋 西安医学高等专科学校 临床医学系摘摘 要：要：肝纤维化（hepatic fibrosis,HF）是一切慢性肝病共同的病理学基础，包括慢性乙型（丙型）病毒肝炎、血吸虫病、酒精与药物损伤、自身免疫性肝病等均经历这一病理变化过程，其中 2540最终发展为肝硬化甚至肝癌1。HF 是肝脏对各种原因所致肝损伤的创伤修复愈合反应，表现为肝内纤维结缔组织增生与沉积。当肝纤维化进行性发展，并且正常肝小叶结构消失，伴有结节增生及假小
2、叶形成时，便是肝硬化。早期的纤维化是可逆的，但到后期有再生结节形成时则不可逆2。关键词：关键词：肝纤维化 病理机制正常时肝的纤维组织形成和降解保持动态的平衡。如果在各种致病因子的作用下，纤维组织形成增多而降解减少则可导致肝纤维化。肝纤维化就是由于肝持续性地损伤使组织发生修复反应时因细胞外基质合成、降解与沉积不平衡而引起的病理过程。肝星状细胞（hepatic stellate cell,HSC）位于肝细胞与肝窦内皮细胞之间的 Disse 间隙，其主要功能是储存和代谢视黄醇、参与细胞外基质的转化、调节肝窦血流。当各种致病因素持续作用于肝脏时，通过复杂机制激活 HSC。HSC 激活并转化为肌成纤维细
3、胞样细胞是肝纤维化发生、发展的核心环节，各种致肝纤维化因素均把 HSC 作为最终靶细胞，通过促使其转化为肌成纤维细胞这一共同复杂的网络系统，参与肝纤维化的发生及进展。HSC 通过自分泌作用不断刺激自身的分裂增殖并大量合成和分泌胶原等各种细胞外基质，同时还可通过旁分泌作用激活其他尚处于“静止”状态的 HSC。这一机制可解释即使原发的刺激因素解除，肝纤维化过程仍能继续发展的现象。肝星状细胞是肝脏中 ECM蛋白、MMPs、TIMPs 共同的细胞来源，在肝纤维化发生机制的研究中处于至关重要的地位。细胞外基质（Extracellular Matrix,ECM）可分为与细胞膜成分相互作用的细胞间基质，构成
4、间质的间质基质和支持内皮细胞、间质细胞的基底膜基质。ECM 主要成分有胶原，非胶原糖蛋白、蛋白多糖及弹性硬蛋白。最新观点还应包括基质金属蛋白酶（Matrix Metalloproteinases,MMPs） 、基质金属蛋白酶抑制剂（Tissue Inhibitor of Metalloproteinases,TIMPs） 、基质黏附分子（即 ECM 受体）等。ECM 的糖蛋白和蛋白多糖系介于细胞和纤维之间的凝胶状物质，是肝 ECM 中非胶原成分的统称，较胶原更为丰富。胶原是不同长度的 3 股螺旋肽链，1有重复的（Gly-X-Y）n 序列，X 和 Y 分别为脯氨酸和羟基脯氨酸，每 3 位有 1
5、个甘氨酸Vol.4 No.1 西安医专论坛 2012 年 4 月 The Forum Of Xian Medical College 113(Gly)，形成规则的螺旋。胶原常聚集为超分子。正常肝含 0.50.7的胶原蛋白（5.5mg/g 湿重） ，其中、型（各占33） 、型（占 110） 、型（占0.11） ，均为间质胶原（又称纤维形成胶原） ；型（占 1）为基底膜胶原（又称非纤维形成胶原） ，分布于肝血窦内皮下，为 SEC 功能性基底膜的主要成分3。肝病时促进胶原合成的羟化酶、单胺氧化酶等活力增加，激素调节失常，结构基因的改变，以及 HSC 和肌源性成纤维细胞等转化为成纤维细胞数量增加等，均
6、能刺激胶原的合成，且主要是、和型胶原4，5。ECM 主要被 MMPs 所降解，目前已发现了 26 种 MMPs,人类肝脏可表达 MMP-1,-2,-3,-8,-9,-12,-13 和-146。按其作用底物的不同可分为胶原酶（包括 MMP-1 间质性胶原酶、MMP-8、 MMP-13） ，明胶酶又称型胶原酶（包括 MMP-2、 MMP-9） ，基质分解素等组7。影响胶原降解的主要因素是胶原酶, 主要作用于、型胶原8。MMPs 在肝纤维化时虽不减少，但活性在HSC 活化时受到抑制。MMPs 的抑制物主要有 TIMPs、2-巨球蛋白，在基质降解调节中起重要作用。TIMPs 由 HSC、Kupffer
7、 细胞、肌纤维母细胞产生，2-巨球蛋白来自 HSC、HC。目前已知 TIMPs 有 TIMP-1、-2、-3、-4 四种。TIMPs 有 N 末端和 C 末端片段基本结构，TIMP-1、TIMP-2 通过 N 末端结合 MMPs 而形成复合体，几乎不可逆地抑制 MMPs 的活性。研究表明，TIMP-1 对胶原酶的活性有广泛的抑制效应，是 MMP-1最强的自然抑制物9。TIMP-3 与 TIMP-1、TIMP-2 不同，以不溶性形式与细胞外基质结合的状态存在，但同样能抑制各种 MMP的活性。2-巨球蛋白可与间质性胶原酶、基质分解素结合抑制其活性。慢性肝病时，TIMPs、2-巨球蛋白借其抑制 MM
8、P 的基质降解作用而增加胶原沉积，促进肝纤维化的形成。肝纤维化时 HSC 是合成 ECM 的主要细胞。ECM 既有量的变化，又有质的变化。ECM 量的改变：肝损伤早期 MMPs 一过性增加，主要为 MMP-2 增加，降解、破坏正常基底膜结构，进一步促进 HSC 活化；HSC 活化后胶原基因表达上调或 HSC 增殖使合成胶原的细胞数量增加，因此新的胶原合成增加；但随纤维化的进展 MMPs 下降，伴随TIMPs 的表达上调，致 TIMPs/MMPs 比值增加，胶原降解减少，结果总体 ECM 增加38 倍。因此肝纤维化早期胶原合成和胶原酶活性均增加，合成超过降解，纤维组织增多；慢性活动性肝纤维化时，
9、ECM 成分与细胞相互作用，促进肝细胞损害与 HSC的活化和转化，并引起间质细胞移动，此时基质的合成和降解均活跃，但基质和胞外网架改变已使 ECM 对降解的敏感性降低，故后期则主要是降解明显减少起主要作用。ECM 质的改变：ECM 在局部重建或重分布，并非是其组成成分的改变。早期主要沉积在 Disse 腔内皮下，纤维连接蛋白超过1、型胶原及层黏连蛋白，随后内皮下形成肝窦毛细血管化。至晚期正常含非纤维形成胶原的低密度基底膜胶原（、型）转化为富含纤维形成胶原的高密度间质胶原（I、型） ，ECM 亚群比例失调，不溶性 I 型胶原显著增加，取代型胶原而成为肝内的主要胶原10。ECM 的改变反Vol.4
10、 No.1 西安医专论坛 2012 年 4 月 The Forum Of Xian Medical College 113过来又可激活静息状态的 HSC,进一步加重ECM 的沉淀，形成恶性循环。已知肝脏纤维性物质的分布特点与肝损伤的原因相关。在酒精性肝病和非酒精性脂肪性肝炎，细胞外基质沉积起始于窦周间隙，引发中央静脉周围肝纤维化的初期表现。原发性胆汁性肝硬化和原发性硬化性胆管炎，纤维组织最初分布在门静脉区，形成门静脉区-门静脉区的纤维间隔，即所谓胆管型纤维化11。慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎以门静脉区-中央静脉区的纤维间隔形成为特征12。随着各种慢性肝病的进展，肝脏病理进程可从早期的肝纤维化，继
11、而发展为以纤维组织环绕增生肝细胞团硬化结节为特征的肝硬化。参考文献：参考文献：1高春芳，陆伦根.纤维化疾病的基础和临床M.上海：上海科学技术出版社，2004（1）：265.2韩硬海，李树桐.临床肝脏病学M.山东：山东科学技术出版社，2004（1）：172.176-177.179.3Manns MP, McHutchison JG, Gordon SC, et al. Pginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chroni
12、c hepatitis C: a randomised trial. Lancet, 2001,358:958-965.4Mathurin P, Moussalli J, Cadranel JF, et al. Slow progression rate of fibrosis in hepatitis C virus patients with persistently normal alanine transaminase activity. Hepatology, 1998,27:868-872.5Benyon RC, Arthur MJ. Extracellular matrix de
13、gradation and the role of hepatic stellate cells. Semin liver Dis, 2001,21:373-384.6高春芳，陆伦根.纤维化疾病的基础和临床M.上海：上海科学技术出版社，2004（1）：333.7李紫琼. TIMPs 和 MMPs 与肝纤维化1研究进展J.实用肝脏病杂志，2007，10（5）：355.8高春芳，陆伦根.纤维化疾病的基础和临床M.上海：上海科学技术出版社，2004（1）：334.9Pinzani M. Liver fibrosis. Springer Semin. Immunopathology, 1999, 21:475-490. 10 Gressner AM. Weiskirchen R. Modern pathogenetic concepts of liver fibrosis suggest stellate cells and TGF-beta as major players and therapeutic targets. Cell Mol Med, 2006,10:76-99.
