血红蛋白病ppt课件

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1、血红蛋白病,医学遗传学课程,血红蛋白的分子结构血红蛋白及其基因的结构和时序性表达地中海贫血的地理分布特点地中海贫血发病的生化机理概述 地贫的遗传分类及其主要临床类型地贫的分子基础地贫的临床分类和临床临床遗传类型地贫的分子基础,血红蛋白与血红蛋白病,血红蛋白是研究最详尽的人类蛋白质之一；由于取材容易，RBC的高度特化 血红蛋白病是从基础（基因蛋白质发病机理） 到临床表现研究最详尽的人类疾病之一 对血红蛋白和血红蛋白病的研究提出了“分子病”的概念,1866年已发现胎儿血红蛋白与成人有所不同 1904首次发现镰形红细胞病病例 1917发现此种贫血病患者的红细胞可在体外发生镰变 1927年发现缺氧是红

2、细胞发生镰变的重要条件 1949年Pauling等利用电泳检测技术，证明镰形红细胞是由于珠蛋白分子异常造成。从而提出分子病的概念 1956年Ingram证明HbS分子的异常是由于链第六位Glu（谷氨酸）突变为Val（颉氨酸）造成 1925年Cooley描述了首例地中海贫血病例,镰血症发生的分子病理学,加蓬,尼加拉瓜,加纳,象牙海岸,摩洛哥,塞拉利昂,阿尔及利亚,肯尼亚,沙特阿拉伯,/珠蛋白基因簇,Chromosome 16,发育过程中血红蛋白基因的次递表达,地中海贫血(Thalassemia),主要见于地中海沿岸、东南亚、中东、非洲部分地区 在我国，主要分布在南方各省 地贫与疟疾的地理分布有很

3、高的一致性；地贫杂合子红细胞具有较高的抗疟疾能力，即具有较高的适合度；同样的抗疟优势也见于镰贫和G6PD缺乏杂合子 典型例子，基因的好坏，突变的利弊是相对的。,人类最常见的单基因疾病人群的杂合子频率:我国广东： (+地贫)共占10%意大利佛罗伦萨：(地贫)为0.5%意大利费拉拉地区(地贫)为10%泰国 (地贫)5%,地中海贫血的溶血机理,或链的合成减少 HbA四聚体的减少 未受损基因产物（如地贫时的链）相对过剩: 形成包涵体，导致造血细胞的先期死亡； 沉淀到少数成熟细胞的膜上,改变了膜的通透性而溶血,地中海贫血的基因异常和分类,地贫：以基因大片段缺失为主 以缺失的基因数分类：四种临床类型（表型

4、） 以缺失的染色体片段大小和位置分类：六种类型（基因型） 以是否产生链：区分为0和+ 以基因是否缺失：缺失和非缺失地贫如和cs,地贫的主要临床类型,地贫主要的临床类型1,静止型： 基因型: / ； 一个基因功能丧失； 珠蛋白链合成略有下降； 无临床症状。,缺失机理同源错配与不等交换,地贫的主要临床类型2,标准型(地贫性状)：两个基因缺失或功能丧失 /(多见于黑人) 或 / (多见于亚洲人) RBC异常 临床症状：轻度小细胞性贫血,地贫主要的临床类型3,HbH病： 三个基因缺失或功能丧失； 基因型 / 、/ 、cs/ ； 少量链合成，链合成相对过剩，形成4四聚体，即血红蛋白H(HbH)，导致在R

5、BC内沉淀形成包涵体； 临床症状：低色素小细胞性溶血性贫血，黄疸与肝脾肿大。 功能丧失如 ：基因错义突变，使链丧失功能；cs:基因终止密码突变， 使链异常延长。,地贫的主要临床类型-4,Barts水肿胎儿综合征： 四个基因缺失或功能丧失； 基因型 / ； 链合成完全缺如, 80%以上为Barts血红蛋白(4 )，余为HbH 4和Hb Portland(44) ； Hb Barts与氧具高亲和力，致使组织严重缺氧 临床症状：胎儿水肿、死亡。,基因常见的缺失类型,缺失一个珠蛋白基因 ：两种类型： 缺失区域：只缺失2基因，称为左侧缺失； 发病人群：仅见于亚洲人群；缺失区域：2基因的3端至1基因的5端

6、，形成断裂融合基因，称为右侧缺失； 发病人群：地中海区、美国黑人、亚洲人群。,缺失两个基因有五种类型：缺失区域： 、 、1 、2及1基因5端非编码区1至56氨基酸密码子在内约25kb； 发病人群：习见于地中海人群缺失区域： 、1 、2及1 基因，缺失长度至少17.4kb，但基因完整； 发病人群：习见于东南亚。,缺失区域：1、2及1 基因，但、基因完整；缺失长度至少17.5kb； 发病人群：习见于地中海人群；缺失区域：2及1 基因5端，残余1基因无功能；缺失长度5.2kb，但基因完整； 发病人群：习见于希腊人。,地贫的缺失单倍型,地贫的缺失单倍型类型：一条染色体上基因的状况地贫1 ( -Thal

7、 1)：一条染色体上两个基均缺失，又称0 ； 地贫2 ( -Thal 2)：一条染色体上两基因中只缺失了一个，尚可产生一些涟 故又称+ 。,非缺失型地贫,非缺失型地贫 遗传机理：少数碱基缺失或突变； 发病人群：常见于亚洲人； 检出方法： PCR/ASO、PCR-SSCP、PCR-DGGE、DNA芯片、DHPLC等。,非缺失型地贫举例,2基因内含子(IVS-1)剪接点处5nt(TGAGG)缺失，致使转录产物hnRNA不能正常剪接； 142终止信号突变，致使肽链延长； 基因编码区密码子突变，如125亮脯，妨碍11二聚体的形成，进而影响22四聚体的产生； Poly-A加尾信号突变，如1基因3端加尾信

8、号由AATAAA变为AATAGA，致使成熟mRNA合成量降低。,地贫：以基因突变为主以临床表现的轻重：分为三种类型； 以血红蛋白电泳结果：分为五种类型； 以基因突变的位置，分子机理或后果可分为多种类型。,发病机制：11#染色体短臂珠蛋白基因突变，主要为编码区DNA序列点突变，引起mRNA前体加工障碍，导致珠蛋白合成不足。,依链合成量为分类标准： 地贫1( -Thal 1)：珠蛋白合成完全缺如； 地贫2( -Thal 2)：珠蛋白合成减少，但仍有少量HbA合成。,生化电泳特征：链合成不足，基因簇、基因产物代偿性增加，致使胎儿血红蛋白HbF(22)或成人HbA2(22 )增加。,地贫临床类型及表现

9、,地贫临床类型(依临床症状表现程度)名称 基因型轻型地贫 +/A，0/A，0/A 重型地贫 +/+，0/0，0/0，+/0 中间型地贫 +(高F)/+(高F)，+/+,地贫临床类型及表现-1,轻型地贫： 临床表现：无症状或表现轻微； 生化特征：链合成量略下降，血色素降低，小细胞症：HbA2(22)或/和HbF(22)增高； 患者类型：0或+杂合子； 基因型： +/，0/，0/。,地贫临床类型及表现-2,重型地贫： 临床表现：严重贫血，胎儿出生数月后严重溶血性贫血，脾肿大及全身不适应征； 生化特征：无链合成或合成很少，RBC发育障碍，形成包涵体导致溶血，骨髓造血系统代偿型活跃； 患者类型：0,+

10、或0的纯合子或双重杂合子 基因型：0/0，+/+，0/0，+/0 。,地贫临床类型及表现-3,中间型地贫 临床表现：贫血明显,但不加治疗仍可存活； 生化特征：仍可产生相当数量的链，HbF代偿性增加，红系统代偿性增生； 患者类型：少数为变异型地贫纯合体，多数为双重杂合； 基因型：+(高F) /+(高F) ，+/+。,地贫血红蛋白电泳分类,依血红蛋白电泳结果： 经典型地贫； 型地贫； 遗传型胎儿血红蛋白持存症； 血红蛋白Lepore； Hb Kenya。,经典型地贫 致病基因为+或0地贫； HbA2明显， HbF在杂合子未见增高，在纯合子代偿性增高，但不足代偿HbA的缺乏； 型地贫 和基因缺失；

11、完全不能合成HbA和HbA2，HbF代偿性增高； 临床表现为中间型地贫。,遗传型胎儿血红蛋白持存症遗传机理：和基因以缺失； 和基因间DNA序列缺失，致使基因下游110 kb处增强子序列与基因接近，从而激活基因高表达； 生化特征：HbF成人持续高表达； 临床表现：无症状或症状轻微。,血红蛋白Lepore遗传机理：基因内的不等交换导致形成/融合基因； 生化特征：只产生少量珠蛋白链； 临床表现：与地贫杂合子或纯合子类似。,血红蛋白Lepore,血红蛋白Kenya遗传机理：基因内的不等交换导致形成/融合基因； 生化特征：可检出少量珠蛋白链； 临床表现：与胎儿血红蛋白持存症相同。,地贫的基因突变类型,多

12、数为前体mRNA加工障碍型，包括见于剪接部位、内含子中或编码区的突变。 其次为导致mRNA无功能的无义突变及移码突变，均见于编码区； 为发生于基因上游-30碱基处调控序列的突变，使基因转录水平下降； 导致RNA裂解信号的突变，使mRNA加尾受阻。,前体mRNA加工障碍突变,“GT-AG规则”：真核生物核基因mRNA的剪接位点序列为GTAG，前者为给位裂解信号，后者为受位裂解信号. 拼接点序列突变:GT突变引起外显子隐匿给位活化；内含子突变形成新的受位；编码区单碱基突变引起相邻隐匿裂解信号活化。,前体mRNA加工障碍突变-1,GT突变引起外显子隐匿给位活化：GT发生突变,剪接时将使用新的隐匿给位

13、，若后者在外显子中，则导致部分外显子被 切除，引起0地贫。,前体mRNA加工障碍突变-2,内含子突变形成新的受位：突变发生在内含子中形成新的受位，新生成的受位具有选择优势，在90%情况下将使用。结果生成大量的包含了部分内含子序列的突变mRNA；另10%情况下，剪接过仍使用原来受位，生成少量正常珠蛋白。,前体mRNA加工障碍突变-3,编码区单碱基突变：引起相邻隐匿裂解信号活化隐匿裂解信号与正常内含子5给位相竞争，结果分别形成一种缩短了的珠蛋白链(使用隐匿给位时)和一种长度正常，但发生突变的血红蛋白E链。,总结： 隐匿裂解信号具选择优势； 单碱突变不仅导致肽链结构改变，还可引起基因产物生成量减少。

14、,无义突变,无功能mRNA突变 编码区突变产生终止密码，致使肽链合成提前终止基因表达产物无生物学活性，并且降解迅速,移码突变,无功能mRNA突变DNA序列中碱基(非3倍数)插入或缺失，改变DNA下游阅读框，导致无功能mRNA的形成。,调控序列突变,珠蛋白基因5端调控序列突变，引起转录水平下降，珠蛋白合成量减少7080%；基因上游-20kb处的位点调控区(locus control region LCR）具有超强增强子的作用，该LCR发生缺失可以引起转录水平剧烈下降，尽管此时类基因仍完好无缺。,LCR缺失突变,加尾序列AATAAA突变,珠蛋白基因3端侧翼序列AATAAA突变，引起前体mRNA不能正常进行核内裂解并加接多聚腺苷酸尾。,珠蛋白基因簇主要突变分布图,类珠蛋白基因缺失,该类地贫与前述几类不同，由类基因缺失所致。缺失范围可涉及一个基因或所有类珠蛋白基因(, )。,