中国医科大学免疫 细胞因子

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1、第十章,细 胞 因 子,本章教学大纲【目的要求】1掌握 细胞因子的概念、细胞因子的共同特性，掌握几种细胞因子（IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-6、IL-10、IL-12、IFN-、TNF-、TGF-、CSF和EPO）的主要分泌细胞和生物学活性。2熟悉 IL-8、IL-17（IL-25）的分泌细胞和生物学活性；一些细胞因子在临床上的应用。3了解 细胞因子受体家族及信号转导机制。,【教学内容】1.细胞因子的概念和共同特性。2.细胞因子的种类和功能：IL（IL-1、IL-2IL-18）、IFN、TNF、CSF、趋化因子、生长因子等。3.细胞因子受体（尤其共用受体）家族，细胞因子受体的信

2、号转导。4.细胞因子与疾病的发生，细胞因子与疾病的诊断及治疗。,细胞因子（cytokine，CK）是一类由细胞产生的、具有多种生物学功能的小分子多肽或糖蛋白。,第一节 细胞因子的共同特点,一、一般特点1. 组成 （1）单体：大多数，如IL-2、IL-3、IFN-； （2）二聚体：如：IL-12； （3）三聚体：TNF。2. 高亲和力，高效性（10-1510-9M的浓度范围内即可发挥其生物学作用）。,二、作用方式 自分泌（autocrine)：作用的靶细胞是其产生细胞 （如：T细胞产生的IL-2刺激T细胞本身生长）。 旁分泌（paracrine)：细胞因子的产生细胞和靶细胞非同一细胞，但是二者临

3、近，如T细胞产生的IL-2支持B细胞的增 殖和分化。 内分泌（endocrine）：某些细胞因子，如TGF-、TNF等，通过血液循环对远距 离的细胞发挥作用。,三、作用的共同特点多效性：一种细胞因子对不同细胞产生不同的生物学效应（如IFN- 巨噬细胞/Th2细胞）重叠性：几种不同的细胞因子作用于同一靶细胞，产生相同或相似的生物学效应（如IL-4和IL-6均刺激B细胞增殖）,协同性：两种或两种以上的细胞因子共同作用，并 且一种细胞因子强化另一种细胞因子的功 能，两者表现为协同作用，如IL-3和IL-11共同刺激造血干细胞的分化成熟。 拮抗性：一种细胞因子抑制另一种细胞因子的功能。（如IL-4IF

4、N-）细胞因子调节网络（cytokine network）。,第二节 细胞因子的分类及其生物学功能,按功能分六大类,一、白细胞介素 （interleukins，ILs）能够介导白细胞间及其他细胞间相互作用的细胞因子。（一）IL-1（又称淋巴细胞刺激因子） 1. 细胞来源 主要由活化的单核巨噬细胞产生。2. 存在形式 IL-1和IL-1。,3. 主要生物学功能（1）局部低浓度 免疫调节：协同刺激APC和T细胞活化，促进B细胞增殖和分泌抗体。 （2）大量产生 内分泌效应：诱导肝脏急性期蛋白合成；引起发热和恶病质。,（二）IL-2 （又称T细胞生长因子，TCGF） 1. 细胞来源 主要由T细胞产生。

5、2. 作用方式 以自分泌和旁分泌方式发挥效应。3. 主要生物学功能（1）活化T细胞，促进细胞因子产生；（2）刺激NK细胞增殖，增强NK杀伤活性及产生细胞因子，诱导LAK细胞产生； （3）促进B细胞增殖和分泌抗体；（4）激活巨噬细胞。,（三） IL-41. 细胞来源 主要由Th2细胞、肥大细胞及嗜碱 性粒细胞产生。2. 主要功能（1）促B细胞增殖、分化；（2）诱导IgG1 和IgE产生；（3）促进Th0细胞向Th2细胞分化；（4）抑制Th1细胞活化及分泌细胞因子； （5）协同IL-3刺激肥大细胞增殖等。,（四）IL-61. 细胞来源 主要由单核巨噬细胞、Th2细胞、 血管内皮细胞、成纤维细胞产生

6、。2. 主要功能（1）刺激活化B细胞增殖，分泌抗体； （2）刺激T细胞增殖、活化；（3）刺激肝细胞合成急性期蛋白，参与炎症反 应；（4）促进血细胞发育。,（五）IL-101. 细胞来源 主要Th2细胞和单核-巨噬细胞产生。 2. 主要功能 （1）抑制前炎症细胞因子产生；（2）抑制Th1细胞应答；（3）可促进B细胞分化增殖。,（六）IL-12 1. 细胞来源 主要由单核-巨噬细胞、B细胞产生。2. 主要功能（1）激活和增强NK细胞杀伤活性及IFN-产生；（2）促进Th0向Th1细胞分化，分泌IL-2、IFN-；（3）增强CD8+ CTL细胞杀伤活性；（4）可协同IL-2诱生LAK细胞；（5）抑制

7、Th0细胞向Th2细胞分化和IgE合成。,二、干扰素（interferon, IFN）（一）分型（根据其来源、结构及生物学性质）1.I型干扰素（IFN-、IFN-）（1）细胞来源 1）IFN-：白细胞（主要单核吞噬细胞）产生；2）IFN-：成纤维细胞产生（二者结合相同受体）；（2）主要诱生剂病毒、poly I-C （人工合成双股RNA）。,2.II型干扰素（IFN-）（1）主要细胞来源活化的T细胞和NK细胞； （2）主要诱生剂 抗原或有丝分裂原。,（二）主要生物学活性1. 型干扰素（1）抗病毒和抗肿瘤1）诱导宿主细胞产生抗病毒蛋白，干扰病毒复制；2）增强NK细胞对病毒感染细胞和肿瘤细胞杀伤；3

8、）促进MHC-类分子表达，增强CTL对病毒感染 细胞和肿瘤等靶细胞的杀伤。（2）免疫调节： 与型干扰素类似。,2. 型干扰素 （1）免疫调节作用（主要）1）活化巨噬细胞；2）促进APC表达MHC-类分子，提高抗原提呈能力；3）促进MHC-类分子表达，增强NK细胞和CTL细胞的杀伤活性；4）抑制Th2细胞分化及细胞因子合成。 （2）抗病毒和抗肿瘤作用（与型干扰素类似）。,摘自Microbiology and Immunology on-line,干扰素,三、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）根据来源和结构不同，分为：TNF-、TNF-（一）TNF-1. 组成及分子

9、量: 同源三聚体, 51 KD 。2. 细胞来源：单核巨噬细胞（主要）；T细胞、NK细胞和肥大细胞。,3. 主要功能(1) 低浓度 - 自分泌、旁分泌效应1)杀伤肿瘤细胞：直接杀伤，引起组织出血坏死。 2)免疫调节：促进MHC-I类分子表达，增强CTL对靶细胞（如：病毒感染细胞）的杀伤。,3)诱导炎症反应： 使血管内皮细胞表达ICAM-1，促白细胞聚集于炎症局部； 刺激单核巨噬细胞等合成、分泌细胞因子(如IL-1、IL-6、IL-8、TNF-等)，导 致炎性细胞浸润和增强吞噬细胞的杀伤。,(2) 高浓度 内分泌效应1）引起发热；2）协同IL-1、IL-6诱导肝细胞合成急性期蛋白；3）抑制骨髓造

10、血干细胞的分裂；4）引起代谢紊乱，导致恶液质；5）介导内毒素致感染性休克。,（二）TNF-又称淋巴毒素（lymphotoxin，LT）与TNF-的氨基酸序列为28%同源性，二者结合同一受体。1. 细胞来源：激活的T细胞。2. 生物学功能：与TNF-相似，在局部发挥效应。,肿瘤坏死家族细胞因子,细胞因子在B细胞的生长与分化中的功能,四、集落刺激因子（colony- stimulating factor，CSF）1. 概念：选择性刺激造血干细胞分化发育成某一细胞谱系的细胞因子的统称。2. 包括： SCF、GM-CSF、G-CSF、M-CSF、EPO、TPO、IL-3（multi-CSF）、IL-7

11、等。,集落刺激因子,五、趋化因子（chemokines）（一）概念：吸引白细胞向一定方向移行，也是刺激白细胞活化的小分子蛋白。 （二）按照半胱氨酸残排列基序不同分亚族：1. CXC亚族（亚族）：氨基端的两个半胱氨酸被其它任一氨基酸分开。,（1）白细胞介素-8（IL-8） 为主要代表。1）细胞来源：活化的单核-巨噬细胞、内皮细 胞、成纤维细胞和巨核细胞。2) 主要功能：趋化中性粒细胞，介导炎症反应。,2. CC亚族（亚族） 氨基端的两个半胱氨酸相邻MCP-1（单核细胞趋化蛋白-1）为主要代表 （1）细胞来源：活化的T细胞。 （2）主要功能：趋化并活化单个核细胞（单核细胞和T细胞）。,3. C亚族

12、（亚族） 氨基端只含有一个半胱氨酸。 （1） 成员：lymphotactin-和lymphotactin-。（2） 主要功能：趋化淋巴细胞。 4. CX3C亚族（亚族） 两个半胱氨酸被三个氨 基酸隔开。（1）成员：Fractalkine。（2）主要功能：趋化淋巴细胞和巨噬细胞。,趋化因子,六、生长因子（growth factor，GF）(一) 包括1. TGF-（transforming growth factor-，转化生长因子-）；2. EGF（epithelial growth factor，表皮生长因子）；3. FGF（fibroblast growth factor，成纤维细胞生长因

13、子）；,4. NGF（nerve growth factor，神经生长因子）； 5. PDGF（platelet-derived growth factor，血小板源性生长因子）； 6. VEGF（vascular endothelial cell growth factor，血管内皮细胞生长因子）等。,（二） TGF-（TGF-1、TGF-2和TGF-3）1. 细胞来源：T、B细胞、巨噬细胞及肿瘤细胞等2. 生物学功能（免疫抑制调节剂）：(1) 抑制T细胞增殖和细胞因子产生；(2) 抑制B细胞增殖和抗体的产生；(3) 抑制NK细胞活化和IL-2的LAK细胞诱导作用；(4) 抑制M活化和前炎性

14、细胞因子产生；(5) 抑制多种细胞增殖（如内皮细胞、上皮细胞和平滑肌细胞），但促成纤维细胞增殖，加速伤口愈合；(6) 某些肿瘤细胞分泌TGF-，可逃避免疫应答。,Th1型细胞因子: IL-2， IFN，TNF Th2型细胞因子: IL-4, IL-5, IL -6, IL-10 巨噬细胞产生的细胞因子: TNF, IL-1, IL-6, IL-8, IL-12 抗病毒作用: IFN 炎症性细胞因子: IL-1, IL-6, IL-8, TNF 诱导肝脏急性期蛋白产生的细胞因子: IL-1,IL-6,TNF 具有免疫抑制作用的细胞因子: IL-10, TGF-,第三节 细胞因子受体家族及信号传导

15、机制,膜外区（细胞因子结合区） 跨膜区（富含疏水性氨基酸区） 胞质区（信号转导区）,细胞因子受体 （跨膜糖蛋白）,（一）细胞因子受体家族分五类根据膜外区结构特征,1.型细胞因子受体家族（造血因子受体家族） （1）结构特点：膜外区近氨基端有二个不连续保守 半胱氨酸残基（C），其羧基端 存在Trp-Ser-X-Trp-Ser（WSXWS，X代表任一氨基酸）残基序列。 （2）成员包括：IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、 IL-6 、 IL-7、IL-9、IL-11、IL-13、IL-15、 GM-CSF、G-CSF的受体等。 （3）功能：与血细胞增殖、分化有关。,2. 型细胞因子受体家族（干扰

16、素受体家族）（1）结构特点：膜外区近氨基端含有四个不连续保 守半胱氨酸残基。 （2）成员包括：I 型、II型IFN的受体 。,3. 型细胞因子受体家族（TNF/NGF受体家族） （1）结构特点：膜外区富含半胱氨酸基序。（2）成员包括：TNF受体、NGF受体、Fas蛋白 及CD40分子。 4. IV型细胞因子受体家族（免疫球蛋白超家族）(1) 结构特点：膜外区具有免疫球蛋白样功能区。(2) 成员包括：IL-1、IL-6、M-CSF、SCF的受体。,5. 趋化因子受体家族（G蛋白偶联受体家族）（1）结构特点：含有7个疏水性跨膜区 （-螺旋 结构），胞质区与G蛋白（结合GTP的蛋白）结合，将信号转导入细胞内部。（2）成员包括：CXCR 结合CXC型趋化因子（如：IL- 8）CCR 结合CC型趋化因子（如MCP-1）。,