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1、细菌耐药与抗生素合理应用,复旦大学附属中山医院 上海市院内感染质控中心 何礼贤,细菌耐药与抗生素选择性压力 耐药时代的抗菌治疗策略-优化抗菌治疗 抗生素政策,细菌耐药的形成,耐药基因 自发突变 基因转移 耐药亚群的筛选 抗生素选择性压力,抗菌药物耐药的发生,医疗机构预防抗菌药物耐药行动,敏感细菌,对抗菌药物耐药菌株的选择,抗生素导致细菌耐药,最主要：增加选择性压力 次 要：去阻遏突变 不肯定（很少）：促进基因突变或耐药质粒转移,抗生素选择性压力,反映抗生素使用强度与耐药菌株之间的宏观关系 美国每年抗生素处方1.6亿份，用量2.5万吨，50%为动物、农业和水产养殖业使用 在2.75亿人口中，平均
2、每100人处方抗生素30份，用量达4.1公斤。大约有半数用药不合理 中国年产抗生素原料大约21万吨,除去出口,其余18万吨在国内所有(医疗和农业),人均消耗138克,是美国人的10倍(中国新闻周刊 2009.3.30) ?,临床抗生素不合理使用,不确当的预防性使用 无指征的治疗性使用 不必要的使用广谱抗生素和联合用药 缺少细菌学和药敏知识的不确当经验性用药 缺少抗生素知识的不确当用药选择和给药方案 抗生素疗程过长,细菌耐药与抗生素选择性压力 耐药时代的抗菌治疗策略-优化抗菌治疗 抗生素政策,抗菌治疗的困境,抗生素广泛应用，选择性压力增加，耐药率不断上升； 感染性疾病治疗仍然依赖抗生素.但因耐药
3、,抗生素使用不断升级和扩展，反过来进一步加重耐药，形成恶性循环； 感染性疾病病原学诊断特别是早期诊断仍很困难，明显削弱了抗生素治疗的靶向性； 抗生素新药开发减缓，事实上也不可能出现期待中的“万能”药物。,合理用药的定义 （WHO,内罗毕,1995）,病人接受的药物切合其临床需要，剂量确当，疗程足够，价格低廉,抗生素合理使用,在有明确指征下，选择适宜药物，并采用适当的给药途径、剂量和疗程，最大限度的发挥药物的治疗和预防作用，以达到杀灭病原体和(或)控制感染的目的，同时采用各种相应措施防止和减少各种不良反应的发生。 (戴自英:实用抗菌药物学，1992),抗生素应用:合理与优化?,合 理 优 化 目
4、标 消除感染 尽可能优良的疗效 治愈患者 避免和防止耐药 防止不良反应 降低费用 依据 MIC PK/PD,影响初始治疗的因素,参考Eur Respir Rev 2007;16:33修改,降阶梯,+,降阶梯策略:释义, 广谱覆盖以改善结局 减少耐药选择性压力 平衡 不得已而为之 又不得不为之 妥协 经验性治疗 靶向治疗 辩证统一,降阶梯在临床实践中的应用,0,60,100,20,40,80,喹诺酮,% 调整抗生素的比例,头孢吡肟,碳青霉烯,哌拉/他唑,Kollef MH. Chest 2006; 129: 1210-1218,降阶梯策略:目前临床问题,既有认识和执行力度不足 认为违背“抗生合理
5、应用素原则” 受抗生素政策限制 又有过度过治 过度覆盖(“大万能”) 不敢降级,临床上如何既充分覆盖又提高靶向性 ? 流行病学资料 危险因素评估,铜绿假单胞菌,MRSA,不动杆菌属,Kollef MH Clinical Inf Diseases 31 Suppl 4:131-8, Sept 2000,VAP致病菌与经验性抗生素治疗错误的比例,意大利udine教学医院：VAP经验性抗MRSA治疗,2项：加入抗MRSA经验性治疗,CID 2006;42:1764-71,通过评价危险因素，避免过度使用抗生素,Leone et al. Crit Care Med 2007;35:379-385,*,*
6、：3周内未住过院和10天内未用过抗菌药物，不覆盖铜绿假单胞菌,避免过度使用抗生素,Leone et al. Crit Care Med 2007;35:379-385,与后来分离到的病原菌药敏对照，区分为治疗确当和不确当两种，VAP相关病死率分别为10%（10/100）和27%（4/15）。经验性治疗超广谱抗生素36例中，15例为不确当治疗。,避免过度使用抗生素,Leone et al. Crit Care Med 2007;35:379-385,联合与单药治疗的随机试验, 参加中心:美、加28个ICU. 病例数:740例疑诊VAP患者. 方法: 美罗培南1.0q8h+环丙0.4q12h Vs
7、 美罗培南1.0q8h 结果: d28 病死率 RR 1.05; 95%CI 0.78-1.42;P=0.74 住ICU时间 住院总时间 临床和细菌学反应率 NS 细菌耐药率 艰难梭菌出现率 亚组分析 (铜绿,不动,MDR-GNB) 细菌清除率 61.9% Vs 29.9%, P=0.05 临床有效率 NS 结论 : 1.低危难治性GNB:单药与联合治疗结果相似; 2. 高危难治性GNB :联合治疗可以获得较好细菌学和临床疗效. Weistein RA . 2008 Joint ICAAC/IDSA,抗GNB足够覆盖一定要联合用药吗？,如何降阶梯?,责任病原体诊断明确 靶向治疗狭义降阶梯 微生
8、物检测真阴性 停药 治疗反应很好 短程治疗 其他参考指标 CPIS PCT,Figure：Duration of antibiotic therapy according to CPIS,EUR RESPIR REV2007;16:43,短程治疗减少耐药,795例659个月龄的门诊儿童随机试验 阿莫西林：90mg/kgd5d（N398） 40mg/kgd10d（N=397） 第28d鼻咽部PNSP 短程组 24%（基线27） 标准组 32（基线26） OR 0.77 (95%CI 0.60-0.97) P 0.03 结论：短程高剂量抗生素治疗可作为一种干预措施，对减少耐药菌传播有意义。 JAM
9、A2001;286:49-56,Dennesen PJ等的研究,27例VAP临床和气管吸引物培养的研究，全部接受合理和足够的最初抗生素治疗。肠杆菌科N14铜绿假单孢菌N7，金葡N6，流感N3，肺链N1 所有临床参数均在开始治疗6天之内显著改善；流感和肺链全部清除，而肠杆菌科细菌、铜绿、金葡持续，尽管体外药敏显示敏感。 新的获得性定植，特别是铜绿和肠杆菌科细菌定植出现治疗的第2 W 提示：大多数VAP有效抗生素治疗疗效在最初6天内，新的定植出现在第2 W，成为VAP复发的前奏。 AJRCCM 2001;163:1371,VAP = ventilator-associated pneumonia.
10、 APACHE = Acute Physiology and Chronic Health Evaluation. Dennesen PJ, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2001;163:1371-1375.,Resolution of Infectious Parameters in VAP,27 patients with VAP Received 14 days of adequate antibiotics Mean APACHE II score 21.8 7.4 Daily clinical assessment Daily quantita
11、tive endotracheal aspirate cultures,Number of Patients With Positive Culture Initial Organism,Adapted from Am J Respir Crit Care Med. 2001;163:1374.,Number of Patients With Positive Culture New Organism,Adapted from Am J Respir Crit Care Med. 2001;163:1374.,欧洲401例VAP抗生素治疗疗程的研究: 累积存活率,Chastre. JAMA 2
12、003,%,在复发患者中多重耐药菌的出现,Chastre. JAMA 2003,%,细菌耐药与抗生素选择性压力 耐药时代的抗菌治疗策略-优化抗菌治疗 抗生素政策,合理的抗生素政策,限制无指征使用 有指征者使用更理想-优化 (optimization) 改善疗效 节约费用 防止和减少耐药, 限制抗生素使用降低耐药目前尚无高级别循证医学证据。“希望抗生素政策完全杜绝耐药性的发展是不现实的” (Davey PG)。 但是没有证据并非没有效果，因此决不应该否定抗生素政策的制定和执行。,抗生素应用与耐药因果关系的证据,抗生素用量的变化与耐药率的变化平行(有例外) 医院内菌株耐药率较社区获得菌株的耐药率高
13、 医院感染暴发流行时， 耐药菌感染患者先期抗生素应用显著高于对照组 抗生素疗程越长，耐药寄殖菌的可能性越大,Shlaes et al. CID 1997; 25:584,大环内酯类销量PRSP的耐药率,耐药率(%),大环内酯类使用量(DDD/1000),一项来自欧洲16个国家对PRSP耐药率回归性分析研究显示：大环内酯类抗菌药物的使用增加了PNSP的耐药率,Werner C et al. Emerging Infectious Diseases. Vol. 10, No. 3, March 2004,0,10,20,30,40,50,60,0,CI=95% r=0.88 P0.001,1,2,
14、3,4,5,6,7,Cunha认为 抗生素用量与耐药性仅部分相关。抗生素使用越多越容易引起耐药的概念并不完全; 有些抗生素即使应用不多也容易耐药，如铜绿假单胞菌对CAZ和CIP耐药即是如此；相反，有些抗生素即使应用较广亦不易引起耐药，如铜绿假单胞菌对于美罗培南和头孢吡肟（马斯平）; 抗生素使用时间的长短与耐药率无关，如呋喃坦啶、多西环素。一般说一种抗生素广泛使用后两年内不发生耐药，以后即使长期广泛使用其耐药的可能性亦很少.,Med Clin North Am 2000; 84: 1407 Drag of Today 1998; 34: 107,人群抗生素使用强度与选择耐药 影响因素,Stuar
15、t Levy 提出选择耐药“阈值”理论：个人与整个人群不同，不同人群之间也不同; 抗生素品种与细菌耐药关系不尽一致。Chunha提出根据抗生素发生耐药的可能性分为： 高耐药可能性药物氨苄西林、庆大霉素、四环素、环丙沙星、亚胺培南、头孢他啶 低(无)耐药可能性药物呋喃坦啶、哌拉西林、阿米卡星、多西环素、米诺环素、头孢吡肟（马斯平）、美罗培南 结论：抗生素使用导致耐药的程度很难确定，不能根据抗生素的应用情况预测细菌对特定药物的耐药水平.,Ann Intern Med 2001; 134: 298 Med Clin North Am 2001; 85: 43,降低肺炎链球耐药的可能措施,合理用药运动 芬兰：90年代初发布减少门诊应用MAL，5年间处方量减少42，A组溶血性链球菌对MAL耐药率下降48 冰岛：90年代起4年间用抗生素日应用数减少9，19931994年PNSP下降6，儿童携带PNSP减少25 美国：不能评价,在美国合理用药运动对肺球耐药的影响, 抗生素政策目标的制定应当分步骤（或层次） 第一目标: 改变治疗实践 第二目标: 较少费用、提高处方质量、限制耐药等 Mant等认为最容易犯的错误是好高骛远 研究设计和执行要非常科学、严格，周期可能需要较长，防止急功近利。 结果评价受许多因素影响，结论要避免简单化。,
