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1、妇科肿瘤与性激素Gynecological Tumors and Hormone,中国医学科学院 中国协和医科大学北京协和医院郎 景 和,生殖道是性激素的靶器官 其形成发育、肿瘤发生与依赖 激素诱发肿瘤 ,激素依赖性肿瘤：子宫肌瘤、子宫内膜增生、子宫内膜癌、阴道腺病、透明细胞癌 激素和肿瘤相关：垂体促性腺激素与卵巢癌 受体及其他,肿瘤分泌激素,GTD.NGTD hCGGGT TCT E,P,AdSertoli. Leydig Ad异位内分泌综合征 (Ectopic Endocrine Syndrome),激素与肿瘤治疗 P子宫内膜增生、内膜癌 改善卵巢的治疗 TAM 内膜癌、卵巢癌 GnRHa
2、子宫肌瘤,妇科肿瘤治疗与激素人工去势的激素影响人工去势后的激素补充,激素诱发肿瘤,子宫肌瘤是女性最常见的良性肿瘤，发育年龄妇女罹患率高达20%。 子宫肌瘤引起子宫增大、月经多、不孕等。可以发生变性、扭转及0.3%的恶性变。,子宫肌瘤的发生和长期、过度的雌激素刺激有关：,多发于性成熟期，雌激素 和内膜增生同时存在内膜癌1/3合并肌瘤 绝经后或无卵巢者，外用雌激素可诱发肌瘤 动物模型可用E2建立肌瘤,子宫内膜癌 发病率上升,寿命延长 体质变化雌激素的应用RR-3.0;6年 RR-12.3EPPT可降低风险,但不能完全排除致癌危险警惕与检查,外源性雌激素,19601975年.50 54岁妇女,子宫内
3、膜癌增加91%。归咎于HRT的初始阶段。,阴道腺病 阴道透明细胞癌,阴道本身无腺体，腺瘤及腺癌来自残留中肾管，或子宫内膜异位症 1972（1974）Herbst报道，接受乙底芬（DES）的170例透明细胞癌中，100例发生于阴道，70例发生于宫颈 1971-1996年300例，平均17岁 多出生于1943-1959，孕18周接受DES。DES-腺病-（刺激苗勒氏上皮、或抑制鳞状上皮代替柱状上皮）,“At least 20% of female exposed to DES show an anatomic deformity of upper vagina and cervix” (from
4、Clinic Gynecol Oncol),DESdiethyl stilbestroldisease of expose tostilbestrol,三苯氧胺(Tamoxifen, TAM)是一种非甾体类抗雌激素药物，其结构与E2相似，而在靶细胞内争夺ER，减少胞浆内ER，阻碍E2进入细胞及E生成基因的转录。,但它有具有弱雌激素作用TAM治疗内膜癌和乳腺癌1985年Kiuacke首先报告TAM在乳腺癌的治疗中，内膜癌的发生率增加。,TAM内膜癌,是否绝经，未绝经者危险性很小 长期使用12月，增加危险性 B超 内膜的监测,促性腺激素,绝经后，垂体促性腺激素卵巢癌的高发年龄40-60岁 性腺发育
5、不全、两性畸形者 助孕技术、促排卵、hMG 3卵巢癌发生 Clomiphane(12) 交界瘤 不育或少育 频繁排卵说(Incessant ovuluation) 创伤说,妊娠对卵巢癌的发生有 保护作用,随着妊娠次数而增强以3次达到高峰口服避孕药降低卵巢癌的发生（ 12 年，下降3 ）,受 体 及 其 他, ER、PR在E、P作用中起重要影响 雌激素受体亚型ERa子宫、乳腺ER（1996）卵巢、骨骼、血管壁ERa/ER 乳癌、卵巢癌 孕激素受体亚型PRA 低分化内膜癌PRB 高分化内膜癌受体亚型不均衡,滋养细胞疾病和肿瘤 与绒毛膜促性腺激素（hCG),妊娠后,（排卵后9-12天，末次月经后23
6、-26天）血、尿hCG可测得，6070天达高峰 流产 27天消失足月产 14天消失 hCG的测定放射免疫测定法（hCG-RIA）单克隆抗体测定法- hCG免疫吸附分析hCG-EliSA 治疗随诊和监测,非妊娠性或原发性绒癌 (Non-Gestatinal or primary choriocarcinoma),女性 男性 卵巢（恶性生殖细胞肿瘤）卵巢外 纵膈 症状-腹痛、胸痛、乳头增大、睾丸肿大、发热 迅速、广泛转移 hCG 和监测 化疗PVB、EMA/CO 预后甚劣,性索间质肿瘤,主要有纤维瘤、颗粒细胞瘤、支持-间质Leydig细胞瘤等，占卵巢肿瘤不到5%。许多性索间质肿瘤能分泌类固醇，从而
7、导致临床内分泌症状，但每一种性索间质肿瘤的诊断完全根据肿瘤的形态，而不以临床内分泌功能及肿瘤所分泌的特殊激素定。,颗 粒 细 胞 瘤,成人型 30岁黄素化少见不含粘液结构Call-Exner小体多见晚期复发 幼年型 30岁黄素化少见不含粘液结构Call-Exner小体多见晚期复发 幼年型 30岁黄素化多见含粘液结构Call-Exner小体罕见早期复发,多数性腺间质肿瘤（如纤维瘤、泡膜细胞瘤、支持细胞瘤、硬化性间质瘤）是良性的；有些是低度或潜在恶性的（如颗粒细胞瘤、间质细胞瘤、环管状性索间质瘤）。,1.Ia的年轻患者可行附件切除或确定分期手术。 2.Ia/b已完成生育计划的患者，行确定分期手术。
8、 3.IC、期，行肿瘤细胞减灭术。术后化疗-PAC，PVB，6个疗程 4.本瘤有晚期复发的特点，应长期随诊。,卵巢性索间质瘤的固醇类分泌,肿瘤组织类型 雌激素 孕激素 雄激素 颗粒细胞瘤 + + 泡膜细胞瘤 + + + 支持细胞瘤 + 间质细胞瘤 + 环管状肿瘤 + + 间质硬化性瘤 + +,异位内分泌综合征 (Ectopic Endocrinologic syndrome or Paraendocrine Syndrome) 红细胞增多症(多血症)、高血钙症、库欣症、 低血糖症、异常抗利尿激素分泌、甲亢、性早熟等。 异位甲旁亢综合征（Ectopic PTH Syndrome）,卵巢透明细胞癌
9、、外阴、阴道及宫颈鳞癌、子宫内膜棘腺癌等 诊断-血钙 血P正常或下降无骨转移 甲旁腺正常对肾上腺皮质激素无反应 肿瘤切除后 血钙P 肿瘤复发 血钙,甲亢卵巢畸胎瘤 低血糖卵巢纤维瘤、浆液性囊腺癌 多血症卵巢瘤刺激血红蛋白合成,孕激素治疗子宫内膜癌,原则：剂量要大高效时间要长长时受体：PR（+）高于PR（-) 10-30 模式：单-P巩固治疗 P+OP P+OP+Ra,表29-8孕激素药物治疗内膜癌一览表,药 物 用药途径 剂量和方法 甲孕酮(Medroxyprogesterone 口服 100mg1次/日36周显效；acetate,MPA,provira) 肌注 或400mg1次/日7天继之3
10、次/周，显效后以400-1000g/月长期维持 甲地孕醇（Medgestrol acetate, 口服 40-80mg1次/日MA） 氯地孕酮（Ghlormadinone 口服 20-40mg1次/日acetate,MA） 已酸孕酮（Hydroxyprogesterone Caproate,HPC) 肌注 500mg1次/日，一月后改250mg1次/日,P+TAM,P发挥作用，必须有PR的存在。因此PR水平亦是影响疗效的因素之一。长期使用P将使PR“耗竭”而影响疗效。E2和TAM能促进PR的合成。因此，使用P时交替给予E2或TAM能提高PR阳性率，提高效果。 Chyong(1994)首先报道P
11、+TAM交替使用治疗内膜癌成功，且获妊娠。,Endometrioid Carcinoma 80%PapillaryCiliatedMucinousSecretory Non-Endometrioid Carcinoma 20%Clear cellPapillary serous(UPSC)Squamous cellMixedUndifferetiated,Endometrioid CarcinomaEstrogen-DependentPerimenopause FatHyperestrogenicEndometrial hyperplasiaMyometrial invasion(+)Prog
12、estagen-sensitiveFavorable progenosisNon-Endometriodi CarcinomaEstrogen-independentPostmentopause. ThinWithout evidence of hyperestrogenPoorly differetiatedDeeply invasion(+ + +)Progestogen-insensitiveUnfavorable prognosis,孕激素治疗卵巢癌,有效率8%-32% 联合用药（与抗癌药） 增加食欲、减少腹水、改善一般状况（体重 ） 与TAM联合，使50%病例处于稳定（已酸孕酮、甲孕
13、酮、去氢甲孕酮Megestrol）,米非司酮治疗妇科肿瘤 米非司酮(Mifepristone,RU486) 1981,Franch,Roussel Uclaf 作用于PR，抗孕酮药物,子宫肌瘤. P 是子宫肌瘤的启动因子25mg或50mg可抑制排卵 子宫内膜癌. 和抗孕激素联合应用有协同增强作用 卵巢癌. 抗增值效应 对PR(+)者更敏感机制尚不清,初始阶段,GnRHa治疗子宫肌瘤总改善率为83.5%,每四周皮下注射一次,高顺应性,可用普通针头(G23)皮下注射于腹部、臀部及上臂。通过降低垂体的反应性抑制性腺系统。可有效缩小子宫肌瘤瘤块体积、纠正贫血、改善经期不适及压迫症状。停药后平均三个月可
14、恢复排卵。主要副作用为一过性更年期常见症状。,促性腺激素释素类似物（1） GnRH - analogues,GnRH激动剂（GnRH-agonists）Goserelin 戈舍瑞林 诺雷德Leuprorelin 亮丙瑞林 抑那通Triptorelin 曲普瑞林 达菲林Triptorelin 曲普瑞林 达必佳Buserelin 普舍瑞林Nefarelin 纳法瑞林,促性腺激素释素类似物（2） GnRH - analogues,GnRH抑制剂（GnRH-Antagonists）AbarelinCetrotide (CET sereno inte SA)Non-peptide (orally act
15、ive)TAK-013NB1-42922,GnRH-a的作用及应用（1）,抑制（Suppress）性激素消耗下丘脑-垂体传导的突触前物质，产生降调节作用，抑制垂体促性腺激素释放，LH FSH ，抑制卵巢E2.P释放，使体内雌激素水平处于绝断状态。“可逆的药物去势”治疗 - 激素依赖性疾病：子宫内膜异位症、子宫内膜癌前列腺癌（睾酮），乳癌,GnRH-a的作用及应用（2）,阻止（Inhibit）中枢性性早熟（Central Precocious Puberty，CPP）CPP-下丘脑-垂体-性腺轴提前发动，青春期提前，8岁，10岁，年龄提前，性激素， GnRH testGnRH-a 垂体脱敏，分泌抑制，性激素， 第2性症退化，生长减速,GnRH-a的作用及应用（3）,控制（control）促性腺激素分泌的动力学 抑制FSH、LH 预防过早黄素化，消除LH峰 促进卵泡生成、增加数量和卵的成熟 ART-联合COH，提供足够数量的、良好质量的卵子AIH/IVF/ET,
