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1、有机磷杀虫药中毒,昆明医学院第二附属医院急诊科 昆明医学院第二临床学院急诊医学教研室 陈安宝,概述 有蒜味 在碱性条件下易分解失效,R和R为烷基、芳基、羟胺基或其他基因，X为烷氧基、丙基或其他取代基，Y为氧或硫。,分类,剧毒类 如甲拌磷、内吸磷、对硫磷 高毒类 如甲胺磷、氧乐果、敌敌畏 中度毒类 如乐果、敌百虫、乙硫磷 低毒类 如马拉硫磷、辛硫磷,中毒原因,生产性中毒 使用性中毒 生活性中毒,中毒途径,胃肠道 呼吸道 皮肤和粘膜,毒物代谢,吸收后612小时血中浓度达高峰，24小时内通过肾脏由尿排泄，48小时后完全排出体外。,发病机制,与乙酰胆碱酯酶结合，形成磷酰化胆碱酯酶，失去分解乙酰胆碱的能
2、力，使乙酰胆碱积聚引起胆碱能神经先兴奋后抑制的一系列毒蕈碱样、烟碱样和中枢神经系统症状。,临床表现,经皮肤吸收中毒，一般在接触2-6小时后发病，口服中毒在10分钟至2小时内出现症状。 一旦中毒症状出现后，病情迅速发展。,胆碱能受体各亚型在体内的分布,受体名称 受体亚型 分 布 毒蕈碱(M）型受体 M1 腺体，胃黏膜 M2 心脏、中枢和外周神经元突触前膜M3 腺体、平滑肌、脑烟碱（N）型受体 N1（神经元型） 神经节后神经元胞体上、中枢神经N2（肌肉型） 运动终板（神经肌肉接头） 突触后膜,毒蕈碱样症状（M样症状）,主要是副交感神经末梢兴奋所致，表现为平滑肌痉挛和腺体分泌增加。临床表现先有恶心、
3、呕吐、腹痛、多汗，尚有流泪、流涕、流涎、腹泻、尿频、大小便失禁、心跳减慢和瞳孔缩小。支气管痉挛和分泌物增加、咳嗽、气促，严重患者出现肺水肿。,烟碱样症状（N样症状）,乙酰胆碱在横纹肌神经肌肉接头处过多蓄积和刺激，使面、眼睑、舌、四肢和全身横纹肌发生肌纤维颤动，甚至全身肌肉强直性痉挛。全身紧缩和压迫感，而后发生肌力减退和瘫痪。呼吸肌麻痹引起周围性呼吸衰竭。,交感神经节受乙酰胆碱刺激，其节后交感神经纤维末梢释放儿茶酚胺使血管收缩，引起血压增高、心跳加快和心律失常。,中枢神经系统症状,中枢神经系统受乙酰胆碱刺激后有头晕、头痛、疲乏、共济失调、烦躁不安、谵妄、抽搐和昏迷。,“反跳”现象,乐果和马拉硫磷
4、口服中毒，经急救后临床症状好转，可在数日至一周后突然急剧恶化，重新出现有机磷急性中毒的症状，甚至发生肺水肿或突然死亡。 可能与残留在皮肤、毛发和胃肠道的有机磷杀虫药重新吸收或解毒药停用过早所致。,迟发性多发性神经病,急性中毒个别患者在重度中毒症状消失后23周可发生迟发性神经损害，出现感觉、运动型多发性神经病变表现，主要累及肢体末端，且可发生下肢瘫痪、四肢肌肉萎缩等。 可能是由于有机磷杀虫药抑制神经靶酯酶(NTE)并使其老化所致。,中间型综合征,少数病例在急性中毒症状缓解后和迟发性神经病变发生前，约在急性中毒后2496小时突然发生死亡，称“中间型综合征”。死亡前可先有颈、上肢和呼吸肌麻痹。累及颅
5、神经者，出现睑下垂、眼外展障碍和面瘫。 其发病机制与胆碱酯酶受到长期抑制，影响神经-肌肉接头处突触后的功能有关。,局部损害,敌敌畏、敌百虫、对硫磷、内吸磷接触皮肤后可引起过敏性皮炎，并可出现水泡和剥脱性皮炎。 滴人眼部可引起结膜充血和瞳孔缩小。,实验室检查,全血胆碱酯酶活力是诊断有机磷杀虫药中毒的特异性实验指标，对中毒程度轻重，疗效判断和预后估计均极为重要。 胆碱酯酶活力值在7050为轻度中毒，5030为中度中毒；30以下为重度中毒。,诊断,根据有机磷杀虫药接触史，结合临床呼出气多有蒜味、瞳孔针尖样缩小、大汗淋漓、腺体分泌增多、肌纤维颤动和意识障碍等中毒表现，一般即可作出诊断。 如全血胆碱酯酶
6、活力降低，更可确诊。,中毒程度分级,轻度中毒：以M样症状为主，胆碱酯酶活力值在7050。 中度中毒：M样症状加重，出现N样症状，胆碱酯酶活力值在5030。 重度中毒：除M、N样症状外，合并昏迷、肺水肿、抽畜、呼吸麻痹和脑水肿，胆碱酯酶活力值在30以下。,治疗,迅速清除毒物 立即离开现场，脱去污染的衣服，用肥皂水清洗污染的皮肤、毛发和指甲。 口服中毒者用清水、2碳酸氢钠溶液(敌百虫忌用)或1：5000高锰酸钾溶液(对硫磷忌用)反复洗胃，直至洗清为止。,反复彻底洗胃！,在临床中观察到经一次彻底洗胃几小时后，仍可从胃液中闻到很浓的有机磷毒物的气味。 军事医学科学院曾用狗做实验，证实存在“肠肝循环”，
7、即被吸收的毒物可经胆道或胃黏膜再分泌到胃肠道。,有学者同时检测血液与胃液的毒物浓度，证实即使血中毒物浓度为0时，仍可以从胃液中多次检测到毒物，最长达118小时后仍可检测到毒物，认为这可能与毒物残留胃黏膜有关。 有些农药如敌敌畏()吸收缓慢。有报道发现一口服敌敌畏致死患者虽经彻底洗胃，但尸检发现中毒后第11天，其肠道内仍有毒物存在。,推荐的方法:首次洗胃后保留胃管，4-6小时后重复洗胃，病情较重者4-6小时后可再次洗胃。对昏迷病人可在气管插管保护下行洗胃术，以保护气道，防止误吸。,特效解毒药的应用,应用原则 早期 足量 联合 重复,胆碱酯酶复活剂,肟类化合物能置换磷酰化胆碱酯酶中的磷酰基，让胆碱
8、酯酶恢复活性，使堆积的乙酰胆碱迅速分解，中毒症状缓解。,复活剂在抢救本病中实为“治本”之举,肟类复活剂从化学结构上（含肟基团）可分为两类：单肟类如碘解磷定、氯磷定、磺磷定、酰胺磷定；双肟类如双复磷、双解磷等。 国内常用的有碘解磷定(PAM，解磷定)和氯磷定(氯解磷定，PAM-C1)，此外还有双复磷(DM404)和双解磷(TMB4) 。,胆碱酯酶的非重活化效应,研究表明:肟类复活剂尚可通过发挥其“胆碱酯酶的非重活化效应”拮抗有机磷相应的中毒作用机制，产生疗效。,作用机制 抑制中枢和在周围胆碱能神经突触乙酰胆碱()释放，产生突触前抑制效应。 与中枢和周围神经突触的受体结合产生变构效应。它的作用为降
9、低受体对的敏感性，并可反馈调控的释放。 与离子通道有关的受体效应，产生突触后抑制，以保护突触后细胞，使之对的敏感性降低。复能剂的这些非重活化效应能迅速而充分的恢复已衰竭的呼吸中枢神经传导和呼吸肌神经肌肉传导功能，从而提高抢救成功率。,用法,氯磷定为氯的化合物，碘解磷定为碘的化合物，由于碘的分子量比氯分子量大，因此氯磷定与碘解磷定的效价比为1：1.6，即1克氯磷定相当于1.6克碘解磷定。 临床应用.克氯磷定可使血药浓度达到mg/ml，最佳血药浓度达为mg/ml，所以维持量每次1.克较为合适。由于其半衰期为1.1.小时，故初始治疗时可每小时给药一次。,监测全血胆碱酯酶活性，达到正常的可停药观察。
10、应缓慢注射（约分钟）或加入小量液体中，在分钟左右静脉滴注。给药速度过快可导致暂时性呼吸抑制，给药速度过慢则达不到有效血药浓度，失去复能作用。,抗胆碱药物,抗胆碱药能与乙酰胆碱争夺胆碱受体，起到阻断乙酰胆碱的作用。 抗胆碱能药物能迅速解除毒蕈碱样症状，特别是气道分泌物、支气管痉挛及肺水肿等。 维持阿托品化一直作为治疗有机磷农药中毒的指标。 传统治疗有机磷农药中毒的阿托品化指标为：瞳孔扩大、颜面潮红、口干、皮肤干燥、心率增快、肺部罗音消失。,实际工作中很难掌握，往往易致用量不足、过量和中毒。 文献报道阿托品中毒发生率高达40-60%，因治疗中阿托品中毒致死的人数占有机磷农药中毒死亡人数的18.8%
11、。 原因为片面地理解阿托品化指标，把阿托品化指标作为整体看待，未达到某项阿托品化指标就不算阿托品化。,例如:应用阿托品治疗的患者达到相当剂量的阿托品时，瞳孔仍未出现散大， 即认为未达阿托品化。岂不知，约有的患者始终不出现“瞳孔扩大”。如果对这部分患者以瞳孔扩大作为用药指标，很容易出现阿托品使用过量或中毒。,例如:阿托品化指标中的“心率增快” 没有具体数字，心率多少次才算心率增快呢？M样作用引起心率减慢和血压下降，而且中毒后对抗胆碱药的耐受性增加。应用阿托品后，当心率达到正常人速率时，实际上已是心率增快了。,中毒程度不同对阿托品治疗反应不同。轻度中毒患者发生阿托品中毒诊断较为容易，而极重度患者往
12、往表现为中枢神经高度抑制，皮质下中枢失去对血管神经的调节，尽管使用了足量阿托品，阿托品化也不典型。 有的患者阿托品中毒已逾越中枢兴奋期致中枢抑制，反而易误为阿托品用量不足。 有的患者出现脑水肿，较多考虑有机磷毒性所致，却对阿托品中毒可引起或加重脑水肿缺乏认识。,国内曾繁忠教授等提出阿托品化的指标 口干 皮肤干燥 心率在次分之间该用大量时用大量，该用小量时用小量，该停药时就停药，避免了用药的机械性和盲目性，也就避免了抗胆碱药的不足、过量和中毒现象的发生。 阿托品减量宜先减剂量后延长时间，以防减量过快引起病情 “反跳”。,有机磷杀虫药中毒最理想的治疗是胆碱酯酶复活剂与阿托品两药合用。 轻度中毒亦可
13、单独使用胆碱酯酶复活剂。 两种解毒药合用时，阿托品的剂量应减少，以免发生阿托品中毒。,解磷注射液,由肟类复能剂和抗胆碱能药两类药物组成的复方制剂 每支2ml，含阿托品3mg，苯那辛3mg，氯磷定400mg，其特点是含药量高，组方药之间有协同作用，起效迅速，标本兼治。 其中苯那辛为中枢性抗胆碱药，它不仅能对抗有机磷中毒引起的毒蕈硷样症状，还能很好缓解中毒患者呼吸抑制和惊厥作用。,用法,轻度中毒首量0 .51支 中度中毒首量12支 重度中毒首量23支 对中、重度中毒者同时应用氯磷定（或解磷定）0.51.0克 半小时到1小时后给首次用量的半量，如此可酌情重复2-3次。,长 托 宁新型选择性抗胆碱药,
14、通用名：盐酸戊乙奎醚注射液 能对抗外周毒蕈碱样症状，同时因能透过血脑屏障，亦能抗中枢神经症状。 主要选择性作用于M受体亚型M1、M3，对M2无明显作用 主要作用部位：脑、腺体和平滑肌等。 对心脏或神经元突触前膜M2受体无明显作用 其半衰期长，为10.35小时，因此重复用药间隔较长（8-12)小时。 与阿托品相比，长托宁起效快、疗效强；副作用小；作用时间长、给药次数少；病程短、用药总量少。,用法,中毒程度,首次用药剂量（mg/人）,重复用药剂量（mg/人）,长托宁,氯磷定,长托宁,氯磷定,轻 度,12,01000,1,0500,中 度,24,10001500,12,5001000,重 度,46,15002500,23,10001500,停药及出院标准,中毒症状基本消失和全血ChE活力恢复至60%以上（含60%）,可停药观察 停药1224小时,如ChE活力仍保持在60%以上,可考虑出院,血液灌流,适应证 重度中毒症状伴有异常生命体征 服毒达致死量者 中毒临床症状重，一般治疗无效,对症支持治疗,主要的死因是肺水肿、呼吸肌麻痹、呼吸中枢衰竭。 休克、急性脑水肿、中毒性心肌炎、心脏骤停等均是重要死因。 肺水肿用阿托品 休克用升压药 脑水肿应用脱水剂和糖皮质激素 按心律失常类型及时应用抗心律失常药物 危重患者可用输血疗法,
