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1、第七章 胆碱受体阻断药,能与胆碱受体结合但不产生拟胆碱作用，却妨碍乙酰胆碱(ACh)或胆碱受体激动药与胆碱受体的结合，从而产生抗胆碱作用，故又称为抗胆碱药(anticholinergic drugs)。按其对M及N胆碱受体的选择性阻断作用，可分为下列三类：,1M胆碱受体阻断药 典型药物是阿托品。 2Nl胆碱受体阻断药 又称神经节阻断药,代 表药物有六甲双铵、美加明等。 3N2胆碱受体阻断药 又称骨骼肌松弛药 代 表药物有琥珀胆碱、筒箭毒碱等。,1 M胆碱受体阻断药,阿托品及托品类生物碱Atropine and Belladonna Alkaloids,source： 阿托品: 颠茄 Atrop
2、a belladonna ;曼陀罗；莨菪 东莨菪碱: 洋金花、莨菪、东莨菪 山莨菪碱: 唐古特莨菪,Pharmacokinetics,Absorption: 口服易吸收, 黏膜易吸收(lipid-soluble),Distribution: 全身各组织,可通过BBB和胎盘屏障。,Exception: t1/2 2.5 h, 作用持续约4 h。14C标记阿托品,人体注射12 h内有 85-88%放射物自尿排出。,阿托品（Atropine）,Mechanism of Action:Atropine acts like competitive pharmacologic antagonists;it
3、s blocking effects can be overcome by increased concentrations of muscarinic agonists.,Pharmacological effects,作用广泛, 取决于人体器官的功能状态。因各脏器对Atropine敏感性也不同,1. 抑制腺体分泌 (汗腺、唾液腺、泪腺、支气管腺体等）,2. 对眼的影响散瞳、升高眼内压、调节麻痹,3. 松弛内脏平滑肌：与平滑肌当时机能状态有关。,（1）胃肠道：解痉，降低蠕动频率及幅度，缓解绞痛。 （2）膀胱平滑肌：解痉（3）胃幽门括约肌：痉挛时使松弛。,对胆管、输尿管、支气管、子宫平滑肌作用
4、小。,调节麻痹(cycloplegia),因阻断睫状肌上的M-受体，睫状肌松弛，回缩的结果使悬韧带拉紧，晶体处于固定的扁平状态，屈光度下降，调节于远视，视近物模糊不清。称睫状肌麻痹/调节麻痹/视调节麻痹。,阿托品 散瞳mydriasis 虹膜括约肌松弛 睫状肌松弛调节麻痹（畏光） （配镜）虹膜退向外缘 睫状肌退向外周 前房角间隙变小 悬韧带拉紧 房水回流受阻 晶体扁平 升高眼内压 屈光度下降远视（青光眼忌用） （不宜做精细工作）,4. 解除迷走神经对心脏的抑制快HR，加速传导,Pharmacological effects(continue),5.扩血管改善微循环作用：病理状态下，微循环小血管
5、发生痉挛时，大剂量阿托品有直接扩血管作用。* 此作用与M-R阻断作用无关，为直接作用。,6.中枢兴奋作用： 因阻断中枢M-R。大脑皮层最表浅层，下丘脑及低位脑干M-R兴奋时，为抑制性效应，取消则为兴奋,1. 抑制腺体分泌：,全麻前给药；,Clinical Usages,2. 解除平滑肌痉挛：,胆绞痛、肾绞痛：轻度解痉，需与镇痛药哌替啶合用 尿频、尿急、遗尿症：小剂量，松弛膀胱逼尿肌、提高括约肌张力,止喘：多用异丙基阿托品，（但痰粘难咳出）,消化性溃疡：有一定疗效。抑制迷走神经兴奋引起的胃液分泌、抑制胃排空,喉镜检查、气管插管时，减少喉头痉挛,用于迷走神经过度兴奋引起的窦性心动过缓和房室传导阻滞
6、（缓慢型心律失常）和锑剂中毒引起阿斯综合症（心源性脑缺血）,3. 抗心律失常：,Clinical Usages (continue),4. 抗休克： 感染中毒性休克。理由：大剂量能解除小动脉痉挛，改善微循环，增加重要器官组织血流灌注量；兴奋呼吸中枢，兴奋心脏。对休克早期好于晚期。,5. 眼科应用：,1）虹膜睫状体炎：与毛果芸香碱交替滴眼，使虹膜括约肌和睫状肌松弛，发炎组织相对停止活动，利于炎症消退。,Clinical Usages (continue),2） 验光配镜：导致睫状肌调节机能麻痹，晶体固定，可准确测定屈光度，儿童验光多用。,3）检查眼底,有机磷中毒机理：抑制ChE，使Ach蓄积而产
7、生M-样和N-样作用及CNS症状。,Atropine:阻断M-受体，有效减轻M-样症状（须反复用药达阿托品化。大剂量对中枢症状有一定疗效；但对N2-受体无阻断作用，故不能解除N-样症状，要与ChE复活药合用）,6.解救有机磷农药中毒：,Clinical Usages (continue),1）口干（口腔有烧灼）、皮肤干燥；,2）由于前列腺肥大造成尿潴留，便秘；,3）HR加快；,4）畏光、眼压升高、视近物模糊不清；,5）皮肤潮红，体温升高（有时被误诊为猩红热）；,6）中枢表现：不安、燥狂。,Untoward effects：,“Dry as a bone” “Red as a beet” “Ma
8、d as a hatter”,中毒解救：,对症治疗，洗胃。,针对外周作用：用拟胆碱药Pilocarpine , Neostigmine，physostigmine（洋金花和蔓陀罗果或根中毒也可用）,针对中枢兴奋作用：用一些中枢镇静药。,针对呼吸抑制：采用人工呼吸、吸氧等措施。,有机磷中毒应用Atropine进行抢救时造成的Atropine过量中毒，不能用新斯的明、毒扁豆碱抢救，可用毛果芸香碱。,与阿托品相比，本药的特点： 脂溶性低，不易通过BBB，毒性相对较低； 腺体、瞳孔作用极弱（为阿托品的1/15）， 几乎无中枢作用。 作用范围较窄：主要作用于胃肠道平滑肌和 心血管方面。,山莨菪碱 (An
9、isodamine)，654，人工合成654-2,1965年在中国唐古特莨菪中提取生物碱。,Clinical Usages,1. 用于胃肠道绞痛以及有机磷中毒解救，可替代阿托品；,2.用于感染中毒性休克,3.治疗与微循环障碍有关的疾病：眩晕症、脑血管痉挛、血管神经性头痛、三叉神经痛、坐骨神经痛等。,感染性休克病因：感染（各种细菌感染）和非感染性损伤（胰腺炎、多发性损伤、烧伤、多次输血）等。,感染性休克发生的假说：创伤、缺氧、感染等引起多种细胞的细胞膜破损，膜内层磷酯酰氨基酸暴露，激活血管内凝血系统，致血小板减少和弥散性血管内凝血(DIC)、血液循环障碍，诱发休克,Anisodamine具有细胞
10、保护作用，稳定溶酶体膜，减少溶酶体和休克因子的释放,与阿托品相比，有如下特点： 1）外周作用：作用性质同阿托品，程度稍有差异对眼、腺体作用强1倍，对心血管和平滑肌作用弱。 2)中枢作用：不同于阿托品！对中枢有抑制作用（除呼吸中枢外）,东莨菪碱 (scopolamine ),1 大剂量催眠 与氯丙嗪合用甚至可导致麻醉 中药麻醉剂主要成分洋金花，主要组分为东莨菪碱。,2 抗晕动、止吐 inhibit vestibular input to the CNS and thus the inhibition of the vomiting reflex 抑制胃肠道运动，可有效抗晕动、止吐。主要用于妊娠呕
11、吐和放射病呕吐。透皮贴剂,3 抗震颤麻痹：脂溶性高，通过BBB，中枢抗胆碱。,震颤麻痹：黑质-纹状体中DA能N元发生病变，胆碱能N占优势，出现流涎、震颤、肌肉强直等表现。,后马托品（Homatropine）为人工合成的散瞳药，现单纯用于检查眼底，散瞳消退日1-2天（阿托品7-10天），但因为其调节麻痹作用不完全，不用于其它用途。,阿托品的合成代用品 synthetic anticholinergic drugs,丙胺太林（普鲁本辛，Probanthine） 结构改造，从叔胺转变为季胺，不易通过BBB，中枢作用降低；本药对胃肠道的M-受体选择性高，作用强而持久，还抑制胃液分泌，可用于胃和十二指肠
12、溃疡，胃痉挛和妊娠呕吐。,哌仑西平（pirenzepine）为M1阻断剂，常与H2阻断剂合用治疗溃疡病。,2 N1胆碱受体阻断药神经节阻断药（Ganglionic blocking drugs）,N1胆碱受体阻断药选择性阻断神经节内Ach对N1受体的激动作用，阻断神经冲动在神经节中的传递，也称神经节阻断药。因可同时阻断交感神经节和副交感神经节，故作用面广，副作用多，现很少用。,利用其对BP的影响及扩血管的作用，用于重度高血压和高血压危象(hypotension emergencies)。降压作用强大而迅速。,应用：因其选择性不高，使应用时伴随的副作用过多（如：调节血压的反射被阻断，易引起体位性
13、低血压）；作用过于强烈，限制了其的应用。,典型药物： 六甲双铵(C6)、美加明(mecamylamine)等,根据药物作用的方式及电生理学方面的机制不同，可将它们分为,除极化型肌松药 （depolarizing agents）,非除极化型肌松药 (nondepolarizing agents) （竞争性肌松药competitive blocking agents ）,3 N2-R阻断药骨骼肌松弛药skeletal muscular relaxants,与Ach作用的区别：,适量Ach释放 与N2-受体结合 突触后膜去极化 Ach迅速被AchE水解（产生的是短而强的去极化） 膜及时复极化 再接受
14、新的Ach的作用 肌肉持续收缩（不断处于收缩状态）,本类药物 作用于N2受体 产生持久而弱的去极化 药物不被迅速水解，使膜长期处于不应期，不能很快复极 Ach不再能产生新的去极化 肌肉松弛,除极化型肌松药（depolarizing agents）,1）产生持久去极化，影响膜复极化，膜失去电兴奋性,2) R构象改变，R对Ach脱敏感(desensitization)。须待药物全部排除后R才会恢复对Ach敏感性，肌松。,琥珀酰胆碱（succinylcholine）司可林（scoline）,1）口服不易吸收（两个季铵离子），注射给药。维持较长肌松作用，需静脉点滴。 2）由血浆中和肝脏中的假性胆碱酯酶
15、代谢水解。,Usages：适于气管插管、气管镜、食管镜操作时的肌松。静滴适宜较长时间的手术，为乙醚全麻的辅助用药。,Untoward effects：, 肌束颤动，导致术后肌肉酸痛；, 持久去极化，致血钾升高，可致心律失常， 在有升血钾的情况下不能用烧伤、广泛 软组织损伤等。, 眼外骨骼肌短暂收缩，致眼压升高，青光眼禁用。, 有遗传学血浆ChE缺陷者（1/2500）对药物高度敏感。,中毒，不能用新斯的明进行解救！,1. 新斯的明也抑制ChE，加强本药的持久去极化； 2. 新斯的明也抑制假性胆碱酯酶，使代谢过程减慢，加重中毒。,非除极化型肌松药 (竞争型肌松药competitive blocking agents),筒箭毒碱 (d-tubocurarine)南美产狩猎用。,
