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1、复发性流产的治疗,北京大学第三医院生殖中心 王海燕,病例,35岁，自然流产3次。平素月经规则， 5-6/30天。无家族遗传史。妇科检查正常。双方染色体正常，血激素水平正常。甲状腺激素正常。凝血功能正常 HCY 正常。ACL(-) 2-GP1 IgM 26.5RU/ml(0-20) ，复查后正常，未再复查。行免疫治疗后怀孕，再次自然流产。,自然流产,自然流产: （spontaneous abortion）妊娠不足28周， 胎儿体重不足 1000g终止妊娠者, 15% 1977年WHO定义：妊娠2022周以前终止，胎儿体重小于500g 习惯性流产 : (habitual abortion) 经典定
2、义，3次或3次以上自然流产， 0.53 复发性流产 : ( recurrent spontaneous abortion) 近年国际趋势， 2次或2次 以上自然流产 5 病因复杂 不育症,病因,2次与3次流产的病因比较,染色体异常,胚胎染色体异常： Stephenson 对420例胚胎染色体核型分析 54正常 46核型异常 早期流产：53% 晚期流产：36% 数目异常：三体最多（52%） 13 、16 、18 、21 、22 , 16占1/3 母源性72-81% 45，X单体（19%） 其次多倍体 3倍体（16% ） 4倍体（5.6%） 常染色 体单体 21 结构异常：染色体易位（平衡易位2/
3、3、罗氏易位1/3), 缺失、嵌合体、倒置、重叠 夫妇双方自身因素 女方的年龄 胚胎染色体 （FISH CGH),夫妇染色体异常 复发性流产夫妇染色体异常率为3.2%，非流产夫妇0.2 常见的染色体异常为平衡易位 罗伯逊易位 染色体倒位 性染色体异常 移植前遗传学诊断（PGD） 高度偏性X染色体失活：复发性流产夫妇占1218，正常占4.7 基因异常,母体内分泌失调,黄体功能不全：23-60% 引起妊娠蜕膜反应 不良影响孕卵着床 子宫内膜活检示分泌反应至少落后2日 基础体温双相型 LH峰至月经期小于13日 黄体期孕酮 低于10ng/ml 23个周期黄体检测显示不足方可纳入诊断,黄体功能不全的治疗
4、,避免小卵泡排卵怀孕 黄体功能补充,黄体功能不全的治疗,促进卵泡发育 克罗米芬、HMG 促进月经中期LH峰形成 监测卵泡成熟时，HCG 5000-10000IU 肌注 黄体功能刺激疗法 于基础体温上升后，HCG1000-2000U，隔日肌内注射1次，共5次 黄体功能替代疗法 自排卵后每日应用孕酮，共10-14天； 达芙通 10mg Bid 黄体酮 20-40mg Meta分析显示对3次以上的自然流产疗效显著，对月经稀发的复发性流产用HCG疗效显著,天然孕激素（黄体酮）和达芙通化学结构比较,CH3,CO,CH3,CH3,O,H,天然孕激素 黄体酮,CH3,CO,CH3,CH3,O,H,地屈孕酮,
5、逆转甾体,碳原子6-7之间多了一个双键 9、10位碳原子上的氢原子和甲基和天然孕激素反向,最纯净的孕激素，孕激素的首选,高选择性的孕激素 口服生效吸收好 无雄激素, 雌激素或肾上腺皮质醇活性 单纯的孕激素效应 极好的调经效果 不影响排卵 不导致嗜睡,达芙通的药理学,达芙通 引起子宫内膜完全向分泌期转变，成为适合妊娠的子宫内膜,增殖期子宫内膜,分泌期子宫内膜,不良反应少,不改变 体重 糖耐量 血压 血脂比 不显著影响 凝血功能 肝功能,从黄体功能不全 到免疫调节,达芙通的作用,胚胎保护性免疫调节,Th1,Th2,蜕膜NK活性,不对称ABs,保护性免疫调节,流产,妊娠,IL-4 IL-10 TGF
6、-2,IL-2 g-IFN TNF-a,抗体（AB）介导的胚胎毁损或保护,对称性ABs 结合 效应器功能 补体激活 细胞毒的 吞噬作用,胚胎毒性ABs,Fab,Fc,不对称ABs 结合 无效应器功能 无补体 无细胞毒性 无吞噬作用,封闭ABs (隐匿胚胎抗原),导致流产,胚胎保护,甘露糖,Th1细胞介导的胚胎毁损,“血管自主性截断” fgl2 (凝血因子IIa ) 激活凝血 血管炎 胚胎血供 激活淋巴因子激活的杀伤（LAK）细胞,导致流产,Th1 TNFa IFN IL-2 IL-12 IL-18,Th2 IL-4 IL-5 IL-6 IL-10 IL-13,Th1应答为主 Th1细胞因子触发
7、,NK细胞介导的胚胎毁损,导致流产,Th1 TNF IFN IL-2 IL-12 IL-18,Th2 IL-4 IL-5 IL-6 IL-10 IL-13,蜕膜NK细胞活性 +IL-2 和TNFa使 NK细胞 转为LAK细胞,妊娠期淋巴细胞表面上的P-受体,Szekeres-Barth J. Int Immunopharm 2001; 1:1037.,V1 CD56+,激活,V1 CD56+ PR+,P P P P,PIBF,+,(34 kDa蛋白质),滋养层,孕酮,PIBF,Th2,进展为 正常妊娠,孕酮诱导的封闭因子（PIBF）联系着 内分泌系统和免疫系统,孕酮,PIBF,Th1,流产,R
8、u 486,孕酮,PIBF +PIBF抗体,Th1,流产,J: Szekeres-Bartho J Int Immunopharm 2001; 1:1037.,PIBF: 关键因子,35 kDa蛋白 P-受体激活后产生 由 CD56 细胞与PBMC*产生 诱导不对称抗体 (非细胞毒) 支持Th2 (妊娠保护) 占优势: 增加IL-3 IL-4 IL-10 减少 NK 细胞活性: 降低IL-12 PIBF 通过降低PG的合成，降低IL-12 * - PBMC = 外周血单个核细胞,达芙通 -胚胎存活的关键,Th1,Th2,蜕膜NK细胞 活性,不对称ABs 封闭 无效应器功能 无补体 无细胞毒 无
9、吞噬作用,Th2 应答为主,孕酮诱导封闭因子,封闭性ABs,胎-母界面P-受体充分激活,达芙通 诱导PIBF 的作用,PIBF阳性细胞(%),Szekeres-Barth J. Gynecological Endocrinology 2001; 15 (S5): 43.,地屈孕酮浓度g/ml,0,10,20,30,40,50,60,0,随机研究治疗方案,48例患者 - 达芙通 10mg 口服，BID 36例患者 - hCG 5000 IU 肌注，q4d 30例患者 不治疗 从开始妊娠治疗至孕12周,El-Zibdeh MY. Gynecological Endocrinology 2001;
10、15 (S5): 44.,流产率,流产率 (%),14.6,16.7,20,0,5,10,15,20,25,达芙通,hCG,对照,*,* p0.05,El-Zibdeh MY. Gynecological Endocrinology 2001; 15 (S5): 44.,母体内分泌异常,PCOS：习惯性流产中，多囊卵巢综合症的发生率58% 原因 ：卵子质量和子宫内膜容受性降低 56%的患者LH呈高分泌状态 高浓度的LH导致卵母细胞第二次减数分裂过早完成、卵母细胞过早成熟，从而影响受精和着床 高雄激素 高胰岛素血症 治疗：控制体重 二甲双胍 孕期黄体支持,母体内分泌异常,高泌乳素血症：早期流产1
11、7-25%，反复自然流产 30.1% 黄体功能不全：黄体细胞存在PRL受体，高 PRL抑制颗粒细胞黄素化及类固醇激素 卵子质量下降 免疫因素 有学者发现PRL可减少早期人类胎盘HCG的分泌 对PRL与RSA的关系有争议,溴隐停：初始剂量1.25mg，每晚睡前服用，逐渐加量可增加到2.5mg，每日1次或2次，若未达到剂量可进一步增加 药物治疗维持有效低剂量 妊娠期应用：有争议,母体内分泌异常,甲状腺疾病： 5060年代认为甲低导致流产 放免法检测甲功后发现没有关系 RSA与甲状腺抗体的存在相关，而此 类患者甲状腺功能正常 甲状腺自身免疫激活尤其是T细胞 糖尿病：亚临床或控制满意的糖尿病不会导致R
12、SA 未经控制的胰岛素依赖型糖尿病自然流产率增加,母体生殖道的异常,子宫畸形 自然流产中1520与子宫畸形相关 单角子宫 双角子宫 双子宫 子宫纵隔 纵隔部位内膜发育不良，对甾体激素不敏感 48例合并子宫纵隔的RSA宫腔镜手术后足月妊娠率提高 Asherman 综合症 宫腔体积缩小，对甾体激素应答下降 宫腔镜下粘连松解,宫颈机能不全 晚期流产和早产 占RSA的8 国内诊断标准： 非孕期8号Hagar扩张棒通过宫颈无阻力 孕期出现无痛性的宫颈管消失,宫口扩张 孕12周正常径线长度=2.5cm 宽度=0.5cm) 治疗:宫颈环扎术,子宫肌瘤 与RSA的关系不确定 手术干预:占据宫腔的粘模下或肌壁间
13、肌瘤 直径大于5cm的子宫肌瘤 多发性子宫肌瘤 术式: 考虑肌瘤的位置和手术医师的技术,防止宫腔粘连,生殖道感染,细菌:细菌性阴道病晚期流产及早产发生率升高 沙眼衣原体 解脲支原体:造成子宫内膜炎或宫颈管炎 TORCH检测中仅慢性单纯疱疹病毒可能与RSA更相关,免疫功能异常,自身免疫： 抗磷脂抗体综合症：抗心磷脂抗体阳性伴血栓形成 或病理妊娠的一组临床征象 干扰胎盘合体滋养层形成 导致蜕膜血管病变 血栓形成 引起炎症反应,抗磷脂抗体综合征(APS),抗磷脂抗体阳性伴血栓形成或病理妊娠的一组临床征象的总称,APS的诊断,具有至少一个临床和实验室标准 临床标准 1次或多次确诊的血栓，包括静脉、动脉
14、和小的血管的血栓 妊娠并发症包括3次或以上小于10周的妊娠丢失 1次或1次以上的大于10孕周的胎儿死亡或至少一次 由于先兆子痫或胎盘功能不全所致的早产 实验室标准 抗心磷脂抗体（IgG 或IgM）中度以上水平 或狼疮抗凝因子阳性及糖蛋白抗体滴度大于正常值 以上3项化验间隔6周至少重复2次,APS的治疗,低分子肝素 抑制糖蛋白与APA结合 恢复受损的 滋养层 阻断APA对蜕膜补体的激活 阿斯匹林 抑制血小板的聚集 升高IL-3 促进滋养细胞的增生和侵蚀 强的松 免疫抑制 免疫球蛋白注射 其它,肝素,自身免疫性流产的治疗,阿司匹林 预防-25mg /D D5-M 治疗-发现妊娠开始 25-75mg
15、 /D PAGT35% 停药 低分子肝素 预防-5000u /D H D- 二聚体 0.4mg 治疗-发现妊娠开始 D- 二聚体 0.30.5 mg /l 0.3 mg /l 停药 强的松 预防- 5mg /D 治疗-发现妊娠开始 转阴一个月停药,自身免疫性流产的治疗,免疫球蛋白注射(Intravenous immunoglobulin,IV IG) 增加自身抗体(抗磷脂抗体)的清除率 通过与B细胞的抗原受体结合以及调节受体,减少抗磷脂抗体的产生 通过FC受体的阻断减少抗磷脂抗体对血小板的结合和激活 丙种球蛋白的治疗优点 不需要做复杂的免疫学检查 对淋巴细胞主动免疫治疗无效者仍可使用 对肝素联合阿司匹林或泼尼松治疗失败的患者也有效 从妊娠周期开始免疫球蛋白注射至妊娠16周，300mg/kg/次,共5天(无统一方案)，每3周一个疗程 费用昂贵,病例,患者,31岁2008年及2010年7月均于孕50余天发现胚胎停育并行清宫术。外院查双方染色体正常，未行绒毛染色体检查。,月经婚育史：月经规律，末次月经2010年8月25日。28岁结婚，G2P0，早孕胚胎停育清宫2次。 既往史：体健，否认家族遗传相关病史。,
