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1、药理学,主讲教师： 李 晶,pharmacology,主讲单位： 吉林大学基础医学院药理教研室 共 计： 48学时,第 四十七 讲,吉林大学远程教育,药 理 学 之血栓的药物治疗,第四节 血栓的药物治疗 一、概述在生理情况下，血液中存在着凝血与抗凝血、纤溶和抗纤溶的两对相互矛盾的系统，二者相互制约平衡，以保证血液在血管内正常流动，一旦平衡被打破，则出现血栓或出血现象。,药 理 学 之血栓的药物治疗,血液凝固的主要因子 纤维蛋白原 Stuart-Prower因子 凝血酶原 血浆凝血活酶前体 组织因子 Hageman因子 Ca2+ 纤维蛋白稳定因子 易变因子 PK 前激肽释放酶 稳定因子 HMWK
2、 高分子量激肽原 抗血友病球蛋白 血浆凝血活酶成分,内源性凝血系统,a+PL+Ca2+,Ca2+,a+PL+Ca2+,a,a,a,(可溶性),(难溶性),a+PL+Ca2+,外源性凝血途径,Ka,Ca2+,PL,a,Ca2+,a,药 理 学 之血栓的药物治疗,血栓的形成与种类 动脉血栓 多发生在受损的内皮表面或动脉粥样硬化的斑块上。 静脉血栓 多发生在未受损伤的血管内膜，特别是血流缓慢处，如下肢深部静脉瓣囊处。,纤溶酶原,纤溶酶,凝血酶,纤维蛋白原,纤维蛋白,纤维蛋白降解产物,与纤维蛋白结合的纤溶酶原,纤维蛋白降解产物,t-PA,链激酶-纤溶酶原复合物,Ka,a,尿激酶,氨甲苯酸、氨甲环酸,(
3、+),(+),(+),(+),(+),(-),(+),纤维蛋白溶解系统和激活因子及药物作用部位,药 理 学 之血栓的药物治疗,二、常用药物 （一）抗凝血药抗凝血药通过影响凝血因子，降低机体的凝血功能，起到预防血栓形成和防止血栓扩大发展的作用。主要药物有肝素、香豆素类。肝素起效快、体内体外都抗凝；香豆素类起效慢，维持时间长，仅在体内有效，上述药物临床常用于静脉血栓栓塞性疾病的防 治。,药 理 学 之血栓的药物治疗,注射用抗凝血药肝素体内过程 肝素是高极性大分子物质，不易透过生物膜，口服无效，临床一般采用静脉注射或静脉滴注，静脉注射后均匀分布于血浆和血细胞，经肝代谢，几乎全部以 代谢物形式经肾排出
4、。常规治疗量下t1/2为1-1.5小时。 t1/2可因剂量增加而延长。,药 理 学 之血栓的药物治疗,药理作用1. 抗凝作用 肝素在体内、体外均有抗凝作用，静脉注射10分钟内可明显延长血液凝固时间、凝血酶时间和凝血酶原时间，持续3-4小时。肝素的抗凝作用是通过抗凝血酶(AT-)发挥作用的。血浆中的抗凝血酶可与激活的凝血因子a、a、Xa、a、Ka、纤溶酶等结合，并抑制这些凝血因子的功能。肝素与抗凝血酶结合后，使抗凝血酶构象发生变化，加速灭活凝血因子的速度达1000倍左右。 2. 降血脂 3. 抗炎,药 理 学 之血栓的药物治疗,临床应用1主要用于防治静脉栓塞和肺栓塞，周围动脉血栓栓塞。2. 用于
5、心肌梗死急性期，不稳定型心绞痛，或冠状动脉旁路手术，经皮冠状动脉成型手术(PTCA)术后，预防血栓造成的栓塞。3用于各种原因引起的弥散性血管内凝血(DIC)早期，防止凝血因子的消耗引 起继发性出血。 4心导管检查、体外循环、血液透析等过程均需用肝素抗凝。,药 理 学 之血栓的药物治疗,用法使用肝素时一般先用负荷量，再用维持量。成人500010000单位，每46小时一次，或5000单位为负荷量，再用1000020000单位持续静脉滴注24小时。,药 理 学 之血栓的药物治疗,不良反应 主要的不良反应是易致自发性出血，表现为黏膜出血、关节腔积血和伤口出血。如严重出血可用特殊解毒剂硫酸鱼精蛋白静脉注
6、射，鱼精蛋白因其具强碱性可灭活肝素，一般1.0mg的鱼精蛋白可灭活100u 肝素。偶有过敏反应，如哮喘、寒战、发热、荨麻疹等。也可引起脱发和短暂的可逆性秃头症，长期应用易致骨质疏松和骨折，并有短暂血小板减少症。,药 理 学 之血栓的药物治疗,禁忌证 对肝素过敏、有出血倾向、血友病、血小板功能不全和血小板减少、紫癜、严重高血压、细菌性心内膜炎、肝肾功能不全、溃疡病、颅内出血、活动性肺结核、孕妇、先兆流产及产后、内脏肿瘤、外伤及术后等。,药 理 学 之血栓的药物治疗,低分子量肝素（low molecular weight heparin, LMWH）低分子量肝素选择性灭活凝血因子Xa的活性，而对凝
7、血酶及其他凝血因子影响较小，对血小板的影响也比肝素小，因而保持了肝素的抗凝作用却减少了出血的危险。常用的制剂有依诺肝素(enoxaparin)、替地肝素(tedelparin)等。,药 理 学 之血栓的药物治疗,口服抗凝血药香豆素类香豆素类为口服抗凝血药，本类药物均具有4-羟基香豆素的基本结构。药物有华法林(warfarin，苄丙酮香豆素)、双香豆素(dicoumarol)、醋硝香豆素(acenocoumarol，新抗凝)。,药 理 学 之血栓的药物治疗,体内过程 华法林口服后吸收快而完全，生物利用度几乎达100，吸收后99与血浆蛋白结合，口服后1224小时出现作用，13天达血药峰浓度，t1/
8、2为40小时，维持34天，主要经肝代谢，以代谢物形式由肾排出。华法林可透过胎盘屏障，引起出血性疾病并影响胎儿骨骼正常发育。双香豆素口服吸收慢而不规则，吸收后几乎全部与血浆蛋白结合，经肝药酶代谢失活后自尿排出，醋硝香豆素大部分以原形经肾排出。,药 理 学 之血栓的药物治疗,药理作用l 香豆素类药物口服体内有效，体外无效。抗凝机制为竞争性拮抗维生素K。维生素K环氧化物必须转变为氢醌型维生素K才能参与凝血因子、X的-羧化过程，因为只有羧化后的结构才是这些因子与Ca2+和磷脂膜结合的必要结构，才能有活性，香豆素类阻止维生素K转变为氢醌型，阻碍了-羧化，导致合成只有抗原性而无活性的这些凝血因子的前体物，
9、从而发挥抗凝血作用。,药 理 学 之血栓的药物治疗,临床应用 与肝素相似，主要用于防治血栓栓塞性疾病，如静脉栓塞、肺栓塞、心脏瓣膜病、心瓣膜修补术或置换人工瓣膜，房颤，脑栓塞，心肌梗死，暂时性脑缺血发作等。特点是口服有效。作用时间长，但起效慢，不易控制。所以防治静脉栓塞和肺栓塞一般采用先用肝素后用香豆素类维持治疗的序贯疗法。华法林成人第一日lOmg，次日起用维持量2.57.5mg，依据血浆凝血酶原时间调整剂量。,药 理 学 之血栓的药物治疗,不良反应过量易致自发性出血，严重的可表现为颅内出血，应注意观察。给药2天后开始监测凝血酶原时间，控制在正常时间(12秒)的两倍左右，在2530秒较好，若有
10、出血应立即停药并缓慢静脉注射大量维生素K或输血。,药 理 学 之血栓的药物治疗,药物相互作用1阿司匹林、保泰松等与血浆蛋白结合率高，使血浆中游离香豆素浓度升高，增强抗凝活性。 2口服大量广谱抗生素可抑制产生维生素K的肠道菌群，减少维生素K的形成，肝病时凝血因子合成减少，均可增强香豆素的作用。3肝药酶诱导剂如苯巴比妥、苯妥英钠、利福平可加速香豆素类药物代谢从而降低抗凝作用。,药 理 学 之血栓的药物治疗,枸橼酸钠(sodium citrate)为体外抗凝药，其枸橼酸根与Ca2+形成难解离的可溶性络合物，使血浆中Ca2+浓度降低，发挥抗凝作用。输血时以每100ml全血中加入2.5枸橼酸钠10ml可
11、使血液不凝固。,药理学,主讲教师： 李 晶,pharmacology,主讲单位： 吉林大学基础医学院药理教研室 共 计： 48学时,第 四十八 讲,吉林大学远程教育,药 理 学 之血栓的药物治疗,(二)抗血小板药即抑制血小板粘附、聚集以及释放等功能的药物。根据作用机制可分为： 抑制血小板代谢的药物 阻碍ADP介导的血小板活化的药物 3. GPb/a受体阻断药,药 理 学 之血栓的药物治疗, 抑制血小板代谢的药物血小板膜磷脂在磷脂酶A2的作用下，释放出花生四烯酸(arachidonicacid，AA)，AA经环氧酶作用生成PGG2、PGH2等环内过氧化物，PGG2、PGH2在血栓素合成酶(TXA
12、2合成酶)作用下合成具有能引起血小板聚集作用的血栓素(TXA2)，因此，抑制磷脂酶A2、环氧酶和特异性抑制血栓素合成酶的药物均可减少TXA2合成，达到预防血栓生成的作用。,药 理 学 之血栓的药物治疗,（1）环氧酶抑制剂阿司匹林阿司匹林进入血小板使血小板内的环氧酶活性中心部位丝氨酸残基(多肽链530部位丝氨酸)发生不可逆的乙酰化而明显抑制环氧酶，从而抑制了环内过氧化物(PGG2、PGH2)及TXA2的合成。阿司匹林在低剂量时不影响内皮细胞合成PGI2，因此，小剂量阿司匹林可完全抑制TXA2而对PGI2无影响，可达到抑制血栓的作用。一次用药后抗血小板的作用可维持47天。,药 理 学 之血栓的药物
13、治疗,临床应用(1)防治心肌梗死和心绞痛(2)预防暂时性脑缺血发作(3)预防再狭窄(4)预防血栓,药 理 学 之血栓的药物治疗,（2）TXA2合成酶抑制剂和TXA2受体阻断剂利多格雷(ridogrel)是一强大的TXA2合成酶抑制剂和中度TXA2受体阻断剂，由于其抑制TXA2合成酶可减少TXA2生成并使血管内PG环氧化物堆积，而增高PGh水平，可抑制血栓生成。试验发现可降低心肌梗死患者的再栓塞、反复心绞痛及缺血性中风的发生率。主要用于预防急性动脉栓塞。首次静脉注射300mg，然后，口服300mg，2次日，可连用14天。不良反应较轻，有轻度胃肠反应，易耐受。,药 理 学 之血栓的药物治疗,（3）
14、 增加血小板内cAMP的药物双嘧达莫(dipyridamole，潘生丁)对胶原、ADP、肾上腺素及低浓度凝血酶诱导的血小板聚集有抑制作用。其机制为： 抑制磷酸二酯酶，使cAMP破坏减少，cAMP含量增加； 兴奋腺苷环化酶，增加血小板内cAMP含量； 增强PGI2活性； 轻度抑制血小板环氧酶，使TXA2合成减少。,药 理 学 之血栓的药物治疗,双嘧达莫临床用于心脏人工瓣膜置换者以防止血栓，使冠脉畅通。与阿司匹林或华法林合用预防心梗再发作及修复心脏瓣膜时的血栓形成。单用25-100mg次，3次日，与阿司匹林合用，剂量可减至每日100200mg；深部肌内注射或稀释后静脉滴注，10mg，2次日。对少数不稳定型心绞痛可由于舒张冠脉，产生“窃流”现象而诱发心绞痛，与华法林合用时注意监测凝血酶原时间，以避免出血。,
