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1、1.医学遗传学医学遗传学(Medical Genetics)：是遗传学与医学相结合而产生的一门研究人类病理性状的遗传规 律和物质基础的一门学科。其研究对象为人类遗传病，研究遗传病发生机理、传递方式、诊断、 治疗、预后、再发风险和预防方法，从而控制遗传病在一个家庭中的再发，降低它在人群中 的危害，提高人口素质。 2.遗传病（遗传病（inherited disease） ：由于遗传物质改变导致的人类疾病 3.基因（基因（Gene）:是位于染色体上具有遗传效应的 DNA 片段 4.基因型（基因型（Genotype）:个体一定基因位点上等位基因的组成 5.表现型（表现型（phenotype）:一定基因
2、型的生物体所表现的形态、机能、行为和生化等表现 6.遗传病的分类：遗传病的分类： 根据在疾病形成过程中遗传因素和环境因素所起作用的大小，将人类疾病分为四大类： 1.遗传因素决定发病，看不到特定环境因素的作用，如短指（趾） 2.基本由遗传因素决定发病，但需要一定的环境因素诱发，如苯丙酮尿症等 3.遗传因素和环境因素都起作用 4.基本上是环境因素决定发病，与遗传因素无关。 7.遗传病的特征遗传病的特征： （1）家族聚集性：遗传病往往表现为家族聚集性，但家族聚集的疾病并非都为遗传病，如坏血病等。 （2）先天性：遗传病多数为先天性疾病，但先天疾病并非都为遗传病，如由于母亲感染风疹病毒引起 的胎儿白内障
3、。 （3）遗传物质突变。 （4）垂直传递。 （5）终生性。 细胞分裂周期细胞分裂周期：连续分裂的细胞，从一次细胞分裂结束开始，到下次细胞分裂结束为止所经历的全过程， 叫做一个细胞分裂周期，一个细胞分裂周期所需要的时间叫做细胞周期时间细胞周期时间。细胞周期可分为间期间期和有丝有丝 分裂期分裂期。 突变突变 Mutation致病突变致病突变 Disease-causing mutation Exon 外显子外显子Intron 内含子内含子 核型核型： 一个体细胞中全部染色体系统排列所构成的图像 核型分析核型分析：将一个细胞的全部染色体按照染色体的大小、着丝粒位置及其他特征配对、排列，以确认其是 否
4、具有正常的核型组成的过程。 染色体组染色体组(chromosome set) )：人类等二倍体生物的每一个正常的精子或卵子的全部染色体。 亚二倍体亚二倍体(hypodiploid): 染色体数目少于二倍体数。缺失一条染色体的那对染色体将构成单体型 (monosomy)。典型病例为 45,X 的女性性腺发育不全(Turner 综合征） 。 相互易位（平衡易位）相互易位（平衡易位）(reciprocal translocation)：两条染色体发生断裂后形成的两个断片，相互交换连接 而形成两条衍生的染色体。 罗伯逊易位罗伯逊易位(robertsonian translocation)：近端着丝粒染
5、色体着丝粒处发生断裂，在着丝粒处重接，也称着 丝粒融合(centric fusion)。 1. 三倍体形成的原因？三倍体形成的原因？ 1）双雄受精（dindry):受精时同时有两个精子入卵受精，可形成 69，XXX；69，XXY；69XYY。 2）双雌受精（digyny):卵子发生第二次减数分裂时，次级卵母细胞由于某种原因，其第二极体的那一染色 体组没有排出卵外， 而仍留在卵内这样的与一个正常的精子受精后， 即可形成核型为 69， XXX 或 69， XXY 的受精卵。 2. 四倍体形成的原因？四倍体形成的原因？ 1）核内复制（endoreduplication): 在一次细胞分裂时，染色体不
6、是复制一次，而是复制两次。每个染色体形成 4 条，染色体两两平行排 列在一起，经过正常的分裂中期、后期和末期后，形成的两个子细胞均为四倍体细胞。 核内复制与四倍体形成是癌细胞较常见的染色体异常特征之一。 2)核内有丝分裂（endomitosis)： 是在进行细胞分裂时，染色体正常地复制一次，但至分裂中期时，核膜仍未破裂、消失，也无纺锤丝形成和无后期、末期的胞质分裂，结果细胞内的染色体不是二倍体，而形成四倍体。 3. 常见的染色体结构畸变的类型？常见的染色体结构畸变的类型？ （1）缺失缺失(deletion):末端缺失(terminal deletion)中间缺失(interstitial de
7、letion) （2）易位易位(translocation):相互易位(reciprocal translocation)罗伯逊易位(robertsonian translocation) （3）倒位倒位(inversion):臂内倒位(paracentric inversion)臂间倒位(pericentric inversion) （4）环状染色体环状染色体(ring chromosome) （5）等臂染色体等臂染色体(isochromosome) （6）双着丝粒染色体双着丝粒染色体(dicentric chromosome) （7）标记染色体标记染色体(marker chromosome
8、) 20 4.一个正常男性(46,XY)与一个 14 与 21 号染色体易位携带者女性45XX,-14,-21,+t(14;21)婚配生育子 女的可能情况有哪些？ 平衡易位携带者在形成生殖细胞时平衡易位携带者在形成生殖细胞时，经过减数分裂可以产生经过减数分裂可以产生 4 种配子种配子，受精后受精后，可生出正常个体可生出正常个体、核型核型为为 45,-21 的个体（流产的个体（流产） 、核型为、核型为 46,-14,+t(14q21q)的先天愚型，以及核型为的先天愚型，以及核型为 45,-14,-21,+t(14q21q)的平衡易的平衡易 位携带者。位携带者。 三.描述下列核型 1.46,XX,
9、del(1)(pterq21) 2.46,XX,del(3)(pterq21:q31 qter) 3.46,XY,(2;5)(2pter2q21:5q31 5qter;5pter 5q31:2q21 2qter) 4.45,XX,-14,-21,+t(14;21)(14qter14p11:21q1121qter) 5.46,XX,-14,+t(14q21q) 6.46, XX(XY), del (5 )( p15 ) 1.临床遗传学的目标是什么？临床遗传学的目标是什么？ 帮助具有遗传缺陷的个体和他们的家庭， 使他们过上尽可能好的生活和生育结局。 使他们在生育和健康方面进行知情选择。 帮助他们获
10、得相应的医学服务（诊断、治疗、康复和预防）及社会体系的支持。 使他们适应本身的特殊处境。 使他们了解有关的最新进展。2. 产前基因诊断的取材时机产前基因诊断的取材时机 早孕诊断明确怀孕后，及时寻求产前诊断服务 膜绒毛活检10-13 周 羊膜腔穿刺17-22 周 脐带血穿刺20 周后 （孕妇外周血中胎儿 DNA 或胎儿细胞） 6-9 周 3. 我国目前常规开展的新生儿筛查项目是什么？我国目前常规开展的新生儿筛查项目是什么？ 黏多糖储积症，苯丙酮尿症 4. 什么是遗传咨询？什么是遗传咨询？ 遗传咨询（genetic counseling）遗传咨询是指咨询医师与咨询者就其家庭中遗传病的病因、遗传方
11、式、诊断、治疗、预防、复发风险等所面临的全部问题进行讨论和商谈，最后作出适当的对策和选择， 并在咨询医师的帮助下付诸实施，以达到最佳防治效果的过程。 5. 医学遗传学服务中的伦理学原则是什么？医学遗传学服务中的伦理学原则是什么？尊重个人自主权原则（Respect for the autonomy of persons） ：尊重个体在获得充分的信息后的自主 决定，保护自我保护能力弱的个体（例如儿童或智力有障碍的个体） ；有利原则（Beneficence） ：提供最高的福利和给予最大限度的利益； 无害原则（Non-maleficence） ： 保护个体，避免伤害，或者起码将伤害减少到最小程度； 公
12、平原则（Justice） ： 公正、平等地对待每一个人，在民众中尽可能做到权利与义务均摊。 6. 限制食物中苯丙氨酸摄入是限制食物中苯丙氨酸摄入是-苯丙酮尿症-的治疗原则的治疗原则生玉米淀粉可以治疗生玉米淀粉可以治疗-肝糖原累积病(GSDI) 遗传检测遗传检测目标对象与检测目的 1 已患病的个体确诊、个性化治疗 2 症状前患者筛查，早期发现、早期治疗 为了生育的目的 3 携带者为了生育目的： 高发的地区性疾患筛查；以家族史为线索特定人群 4 风险胎儿产前诊断、确定胎儿是否受累方法手段 1 细胞遗传学：核型分析，FISH，aCGH 2 生化遗传学 代谢物（显色、电泳; 质谱、色谱、串质） 蛋白：
13、1 电泳：Western 印迹杂交 2 免疫组化 3 分子遗传学项目和方法在应用之前，需获得 IRB 的审查、批准 临床病例的分析策略临床病例的分析策略确诊（拟诊确诊（拟诊） ，警惕遗传异质性，警惕遗传异质性 鉴别诊断：临床亚型、可能的生物学指标鉴别诊断：临床亚型、可能的生物学指标 家族性病例家族性病例 排除性诊断排除性诊断 等位基因共享分析等位基因共享分析 连锁分析连锁分析 候选基因分析候选基因分析 缺失缺失/插入检测插入检测 点突变检测点突变检测 已知点突变检测已知点突变检测 DNA 测序测序 突变热点外显子测序突变热点外显子测序 全基因外显子测序全基因外显子测序 cDNA 定量及测序（注
14、意基因表达的时空特点及白细胞的代表性定量及测序（注意基因表达的时空特点及白细胞的代表性） 全基因组测序全基因组测序 散发病例散发病例 候选基因分析候选基因分析 一揽子分析一揽子分析 缺失缺失/重复检测重复检测aCGH 二代测序二代测序 二代测序二代测序 候选基因测序候选基因测序 全基因组测序全基因组测序 核酸分子杂交核酸分子杂交可按作用环境大致分为固相杂交和液相杂交两种类型： 固相杂交是将参加反应的一条核酸链先固定在固体支持物上，探针游离在溶液中。固体支持物有硝酸 纤维素滤膜、尼龙膜、乳胶颗粒、磁珠和微孔板等。常用的固相杂交类型有：菌落原位杂交、斑点杂交、 狭缝杂交、Southern 印迹杂交
15、、Northern 印迹杂交、组织原位杂交等。 液相杂交则是所有反应物都在同一溶液中，为杂交的探针混杂在溶液中，产生非特异性信号，一般不 采用。 核酸杂交的类型核酸杂交的类型 按照所检测核酸的种类分为：DNA 杂交：Southern Blotting；Dot Blotting；Array analysis RNA 杂交：Northern Blot；Gene Expression Array 原位杂交（In Situ Hybridization） ：非荧光原位杂交，荧光原位杂交 核酸杂交的原理核酸杂交的原理 1.DNA 双螺旋结构 2.DNA 双链的变性 3.DNA 互补单链的复性 4.核酸分子
16、可以标记 分子杂交两个必要条件分子杂交两个必要条件：1.特异的核酸探针；2.基因组 DNA 或 RNA。当两者都变性呈单链状态时，就能 进行分子杂交。 基因检测技术基因检测技术基于分子杂交 Southern 印迹杂交 寡核苷酸探针杂交(ASO) ASO 反向斑点杂交 SNP DNA 芯片 多重探针杂交扩增(MHP) 探针连接反应 多重连接探针扩增(MLPA) FISH 阵列比较基因组杂交(Array CGH) 基于 PCR 、电泳 多重 PCR 检测有无、缺失 STRP 连锁分析 等位基因特异性 PCR（AS-PCR） 逆转录 PCR（RT-PCR） PCR 产物酶切 基于构象分析 单链构象多态性(SSCP) 变性梯度凝胶电泳(DDGE) 基因 Tm 高效液相色谱(DHPLC) 高分辨溶解曲线分析(HRM) 多色熔解曲线分析 (
