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1、出血性与血栓性疾病 的诊断和治疗,Hematology : the diagnosis, treatment, prevention, and investigation of disorders of the hematopoietic, hemostatic and lymphatic systems and disorders of the interaction of the blood and blood vessel wall.,血液学研究: 从事造血、止血和淋巴系统疾病以及 血液与血管壁相互作用异常性疾病 的诊断、治疗、预防研究,Hmatologie Clinique (临床血液
2、学) Hmatologie Biologique (实验血液学),初期止血机制,TXA2,ADP,纤维蛋白原,凝血酶,PF4-TG PDGF,纤维蛋白,PGI2,聚集,白色血栓,释放,粘附,v WF,EC SE,Boneu et al. Sang Thrombose Vaisseaux. 1998;10:291-313.,Xa,II,VIIa,组织因子,Ca2+,XIa,内源性途径,外源性途径,X,IX,XIIIa,XI,XII,XIIa,可溶性 纤维蛋白,纤维蛋白原,纤维蛋白凝块,VII,凝血酶 IIa,IXa,VIIIa,Ca2+,PL,二期止血 (凝血过程) 凝血瀑布中-因子Xa的核心作
3、用,Xa因子:核心因子 连接两个凝血途径 Xa因子作用于凝血连锁反应的诱导水平和放大水平 1个分子Xa因子产生1800个凝血酶分子,血小板膜糖蛋白与血小板的止血功能,活化,聚集,粘附,(Fn:纤维结合蛋白,Coll:胶原,Ec:内皮细胞),粘附 SZ 1 GPIX 中国科学1986, Blood 1987 SZ 2 GPIb 中国科学1986, Blood 1987 聚集 SZ 21 GPIIIa Thromb. Hemostas. 1987 中华内科杂志 1987 SZ 22 GPIIb Thromb. Hemostas. 1987 中华血液杂志 1987 活化 SZ 51 GMP140 (
4、 P-Selectin ) Nouv. Rev. Fr. Hematol.1990,(一)遗传性血管壁功能异常:遗传性毛细血管扩张症、艾-唐氏综合症(Ehlers-Danlos综合症)(二) 血小板异常:血小板减少: 先天性纯巨核细胞生成障碍血小板功能异常: 巨大血小板综合征(BSS, GPIb-IX-V缺乏) 血小板无力症(GT, GPIIb-IIIa缺乏)血管性血友病(VWD, VWF异常) (三) 遗传性凝血功能异常:血友病A、血友病B、(血管性血友病)因子V缺乏症、因子X缺乏症、因子VII缺乏症、先天性低(无)纤维蛋白原血症、因子XIII缺乏症等 (四) 遗传性纤维蛋白溶解亢进:遗传性
5、2-PI缺乏症、先天性纤溶酶原活化抑制物缺乏症,遗传性出血性疾病,血小板无力症(GT),GPIIb-IIIa content(SZ-21),血小板无力症的基因缺陷,病例 类型 受影响的 缺陷 GPIIb-IIIa亚单位 含量 UCSF I型 GPIIIa 插入(7.2Kb) 无 Iraqi-Jewish I型 GPIIIa 丢失(11Kb) 缺如 Milwankee I型 GPIIIa 丢失(13Kb) 缺如Suzhou I型 GPIIb 无义点突变 无(C1751-T)(IIb:Arg584-终止码)Guamanian 变异型 GPIIIa 错义点突变 正常(G373-T) (IIIa:As
6、p119-Tyr) Paris I 变异型 GPIIIa 错义点突变 50%(T2259-C) (IIIa:Ser752-Pro),Ruan C, et al: 25th Congress of ISH, La Rev. Invest. Clinica 1994, Suppl: 153-162,血小板无力症分子基础,国际血栓与止血大会资料,国内湖南、法国、日本、印度等随后证实该突变,血管性血友病,病例1 女,7岁,皮肤瘀斑、反复鼻衄5年余。WBC 6.11109/L,RBC599109/L,Plt 402109/L。 APTT 58.1s,PT 11.6s,TT 18.9s,Fg 2.18 g
7、/L; F:C 2%,:C 83% 诊断:甲型血友病(轻型)APTT 76s,PT 13.7s,TT 16.9s,Fg 2.6 g/L; F:C 2%; vWF:Ag 2% BT 20 min。 血小板聚集:ADP 90%,Risto 1%。 诊断:血管性血友病(3型),血管性血友病概述,血管性血友病是由于VWF质或量异常导致的一类 遗传性出血性疾病,发病率: 23110/百万人口出血原因:血小板黏附功能降低、或凝血因子 VIII浓度降低出血症状具有异质性,VWF是由血管内皮细胞和巨核细胞合成, VWF 多 聚体分子量大小500 kDa到20,000 kDa,血浆浓 度为 7-10 g/ml,
8、VWF 介导血小板黏附于损伤的血管壁.VWF 是凝血因子VIII载体,稳定和保护因子VIII.,VWF结构和功能结合区,血管性血友病分型,1型, VWF 量部分缺乏 (75%),病例2,2型, VWF 质异常 (25%),3型, VWF 完全缺乏 (5%), 病例1, 2A型,血浆中缺乏大中分子量VWF多聚物,血小板黏附能力下降 2B型,血浆中缺乏大分子量VWF多聚物,与血小板GPIb的 结合能力增强 2M型,血浆中VWF多聚物分布正常,血小板黏附能力下降 2N型,血浆中VWF多聚物分布正常,与因子VIII结合能力 明显下降,血管性血友病各型的发病率,(1992-1995) (1995-199
9、9),1型 75% 41.2% 61.5 % 2型 20-25% 38.8% 28.6%3型 20分钟 ,APTT 44.7, PT 11.7,TT15.2 ADP(2um) 53.4, 53.2, 59.8 Risto(1,25) 12.7, 10.1, 15.3(2.5) 48.3 51.6 53.9 vWF:Ag 21.7% ,血浆中存在各种分子量的多聚物。,VWD临床表现特征,1. 自幼发病,以皮肤、粘膜出血为主,表现为瘀点、淤斑、 鼻出血和牙龈出血,女性月经增多;关节、肌肉血肿少见;重者可发生内脏出血。 2. 可有自发性出血或外伤、手术后过度出血。 3. 不同的病理类型,出血程度不一
10、致。 4. 有或无出血表现家族史,符合常染色体显性或隐形遗传规律。,女性月经增多从月经初潮时即有此现象并可导致缺铁性贫血。有报道,13%月经过多妇女的病因为VWD。 部分女性VWD患者发生出血性卵巢囊肿或黄体破裂出血,引起急腹症 。VWD妇女出血、流产的发生率增高,尤其是妊娠头三个月。 20%-25%的VWD产妇可发生延迟性产后出血过多。,VWD实验室检查,1出血筛选检查1.1 全血细胞计数1.2 APTT/ PT1.3 血浆纤维蛋白原测定2 VWD诊断实验2.1 血浆VWF 抗原测定(VWF:Ag)2.2 血浆VWF 瑞斯托霉素辅因子活性(VWF:RCo)2.3 血浆因子VIII凝血活性(F
11、VIII:C)3 VWD分型诊断实验3.1 血浆VWF多聚体分析3.2 瑞斯托霉素诱导的血小板聚集(RIPA)3.3 血浆VWF胶原结合试验(VWF:CB)3.4 血浆VWF因子VIII结合活性(VWF:FVIIIB),我院近年来已发现了150例VWD患者,(1型vWD 占62.6%),与同期诊断的血友病患者数相比约为0.8:1。,血浆VWF多聚物凝胶电泳图 血浆中缺乏大中分子量VWF多聚物,N 2B 2A,VWD治疗,VWD治疗原则是:刺激血管内皮细胞释放VWF的药物;替代治疗使用血源性或重组VWF制剂;其他止血药物和促进伤口愈合药物。,1, 1-去氨基-8-右旋-精氨酸血管加压素(DDAV
12、P) 2, 选用血源性含VWF制剂或重组VWF制剂,如条件限制可使用冷沉淀物或新鲜血浆 。 3, 抗纤溶药物 6-氨基己酸和氨甲环酸(tranexamic acid) ,局部使用凝血酶或纤维蛋白凝胶,血栓性血小板减少性紫癜,血栓性血小板减少性紫癜 (TTP) VWF裂解紊乱,如未及时抢救,病死率90% 血浆置换治疗,病死率可20% 妊娠可诱发本病。 近年来发现,TTP的发病与vWF裂解蛋白酶(ADAMTS13)活性严重降低有关。,发病率: 约4/100万 多见于成年人,尤以女性多见,中枢神经系统症状 肾脏损害 发热,VWF裂解蛋白酶 (VWF-CP,ADAMTS13),Metalloprote
13、ase,Disintegrin,Thrombospondin 1,A Disintegrin-like And Metalloprotease with ThromboSpondin-1 repeats,在ADAMTS家族中该酶排于第13位,遗传性TTP: ADAMTS13基因突变。 继发性TTP:发生于造血干细胞移植后、或有药物服用、 中毒、妊娠、流产、感染及自身免疫病等病史。 获得性TTP:产生抗ADAMTS13自身抗体。,The ADAMTS13 mutation discovered in JIH,诊断要点,1. 有微血管病性溶血的临床及实验室证据; 2. 有血小板减少与出血倾向,骨髓中巨核细胞正常或增多; 3. 有神经、精神异常; 4. 有肾脏损害的表现; 5. 发热。典型者具备以上五连征。具备前三项且能除外DIC等疾病时,应高度怀疑本 病,需与HUS、DIC、妊高症等鉴别。我们已经开展血浆ADAMTS13活性及其抑制物测定,有助于 临床诊断。,