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1、出血性与血栓性疾病 的诊断和治疗,Hematology : the diagnosis, treatment, prevention, and investigation of disorders of the hematopoietic, hemostatic and lymphatic systems and disorders of the interaction of the blood and blood vessel wall.,血液学研究: 从事造血、止血和淋巴系统疾病以及 血液与血管壁相互作用异常性疾病 的诊断、治疗、预防研究,Hmatologie Clinique （临床血液
2、学） Hmatologie Biologique （实验血液学）,初期止血机制,TXA2,ADP,纤维蛋白原,凝血酶,PF4-TG PDGF,纤维蛋白,PGI2,聚集,白色血栓,释放,粘附,v WF,EC SE,Boneu et al. Sang Thrombose Vaisseaux. 1998;10:291-313.,Xa,II,VIIa,组织因子,Ca2+,XIa,内源性途径,外源性途径,X,IX,XIIIa,XI,XII,XIIa,可溶性 纤维蛋白,纤维蛋白原,纤维蛋白凝块,VII,凝血酶 IIa,IXa,VIIIa,Ca2+,PL,二期止血 (凝血过程) 凝血瀑布中-因子Xa的核心作
3、用,Xa因子：核心因子 连接两个凝血途径 Xa因子作用于凝血连锁反应的诱导水平和放大水平 1个分子Xa因子产生1800个凝血酶分子,血小板膜糖蛋白与血小板的止血功能,活化,聚集,粘附,（Fn：纤维结合蛋白，Coll：胶原，Ec：内皮细胞）,粘附 SZ 1 GPIX 中国科学1986, Blood 1987 SZ 2 GPIb 中国科学1986, Blood 1987 聚集 SZ 21 GPIIIa Thromb. Hemostas. 1987 中华内科杂志 1987 SZ 22 GPIIb Thromb. Hemostas. 1987 中华血液杂志 1987 活化 SZ 51 GMP140 (
4、 P-Selectin ) Nouv. Rev. Fr. Hematol.1990,（一）遗传性血管壁功能异常：遗传性毛细血管扩张症、艾-唐氏综合症（Ehlers-Danlos综合症）(二） 血小板异常：血小板减少: 先天性纯巨核细胞生成障碍血小板功能异常: 巨大血小板综合征(BSS, GPIb-IX-V缺乏) 血小板无力症（GT, GPIIb-IIIa缺乏）血管性血友病（VWD, VWF异常） (三) 遗传性凝血功能异常：血友病A、血友病B、(血管性血友病)因子V缺乏症、因子X缺乏症、因子VII缺乏症、先天性低（无）纤维蛋白原血症、因子XIII缺乏症等 (四) 遗传性纤维蛋白溶解亢进：遗传性
5、2-PI缺乏症、先天性纤溶酶原活化抑制物缺乏症,遗传性出血性疾病,血小板无力症(GT),GPIIb-IIIa content（SZ-21）,血小板无力症的基因缺陷,病例 类型 受影响的 缺陷 GPIIb-IIIa亚单位 含量 UCSF I型 GPIIIa 插入（7.2Kb） 无 Iraqi-Jewish I型 GPIIIa 丢失（11Kb） 缺如 Milwankee I型 GPIIIa 丢失（13Kb） 缺如Suzhou I型 GPIIb 无义点突变 无（C1751-T）（IIb：Arg584-终止码）Guamanian 变异型 GPIIIa 错义点突变 正常（G373-T） （IIIa：As
6、p119-Tyr） Paris I 变异型 GPIIIa 错义点突变 50%（T2259-C） (IIIa：Ser752-Pro）,Ruan C, et al: 25th Congress of ISH, La Rev. Invest. Clinica 1994, Suppl: 153-162,血小板无力症分子基础,国际血栓与止血大会资料,国内湖南、法国、日本、印度等随后证实该突变,血管性血友病,病例1 女，7岁，皮肤瘀斑、反复鼻衄5年余。WBC 6.11109/L，RBC599109/L，Plt 402109/L。 APTT 58.1s，PT 11.6s，TT 18.9s，Fg 2.18 g
7、/L； F:C 2%，:C 83% 诊断：甲型血友病（轻型）APTT 76s，PT 13.7s，TT 16.9s，Fg 2.6 g/L； F:C 2%; vWF:Ag 2% BT 20 min。 血小板聚集：ADP 90%，Risto 1%。 诊断：血管性血友病（3型）,血管性血友病概述,血管性血友病是由于VWF质或量异常导致的一类 遗传性出血性疾病,发病率： 23110/百万人口出血原因：血小板黏附功能降低、或凝血因子 VIII浓度降低出血症状具有异质性,VWF是由血管内皮细胞和巨核细胞合成， VWF 多 聚体分子量大小500 kDa到20,000 kDa，血浆浓 度为 7-10 g/ml,
8、VWF 介导血小板黏附于损伤的血管壁.VWF 是凝血因子VIII载体，稳定和保护因子VIII.,VWF结构和功能结合区,血管性血友病分型,1型, VWF 量部分缺乏 (75%),病例2,2型, VWF 质异常 (25%),3型, VWF 完全缺乏 (5%), 病例1, 2A型,血浆中缺乏大中分子量VWF多聚物，血小板黏附能力下降 2B型,血浆中缺乏大分子量VWF多聚物，与血小板GPIb的 结合能力增强 2M型,血浆中VWF多聚物分布正常，血小板黏附能力下降 2N型,血浆中VWF多聚物分布正常，与因子VIII结合能力 明显下降,血管性血友病各型的发病率,(1992-1995) (1995-199
9、9),1型 75% 41.2% 61.5 % 2型 20-25% 38.8% 28.6%3型 20分钟 ，APTT 44.7， PT 11.7，TT15.2 ADP（2um) 53.4, 53.2, 59.8 Risto(1,25) 12.7, 10.1, 15.3(2.5) 48.3 51.6 53.9 vWF:Ag 21.7% ,血浆中存在各种分子量的多聚物。,VWD临床表现特征,1. 自幼发病，以皮肤、粘膜出血为主，表现为瘀点、淤斑、 鼻出血和牙龈出血，女性月经增多；关节、肌肉血肿少见；重者可发生内脏出血。 2. 可有自发性出血或外伤、手术后过度出血。 3. 不同的病理类型，出血程度不一
10、致。 4. 有或无出血表现家族史，符合常染色体显性或隐形遗传规律。,女性月经增多从月经初潮时即有此现象并可导致缺铁性贫血。有报道，13%月经过多妇女的病因为VWD。 部分女性VWD患者发生出血性卵巢囊肿或黄体破裂出血，引起急腹症 。VWD妇女出血、流产的发生率增高，尤其是妊娠头三个月。 20%-25%的VWD产妇可发生延迟性产后出血过多。,VWD实验室检查,1出血筛选检查1.1 全血细胞计数1.2 APTT/ PT1.3 血浆纤维蛋白原测定2 VWD诊断实验2.1 血浆VWF 抗原测定（VWF:Ag）2.2 血浆VWF 瑞斯托霉素辅因子活性（VWF:RCo）2.3 血浆因子VIII凝血活性（F
11、VIII:C）3 VWD分型诊断实验3.1 血浆VWF多聚体分析3.2 瑞斯托霉素诱导的血小板聚集（RIPA）3.3 血浆VWF胶原结合试验（VWF:CB）3.4 血浆VWF因子VIII结合活性（VWF:FVIIIB）,我院近年来已发现了150例VWD患者，（1型vWD 占62.6%），与同期诊断的血友病患者数相比约为0.8:1。,血浆VWF多聚物凝胶电泳图 血浆中缺乏大中分子量VWF多聚物,N 2B 2A,VWD治疗,VWD治疗原则是：刺激血管内皮细胞释放VWF的药物；替代治疗使用血源性或重组VWF制剂；其他止血药物和促进伤口愈合药物。,1， 1-去氨基-8-右旋-精氨酸血管加压素（DDAV
12、P） 2， 选用血源性含VWF制剂或重组VWF制剂，如条件限制可使用冷沉淀物或新鲜血浆 。 3， 抗纤溶药物 6-氨基己酸和氨甲环酸（tranexamic acid） ，局部使用凝血酶或纤维蛋白凝胶,血栓性血小板减少性紫癜,血栓性血小板减少性紫癜 (TTP) VWF裂解紊乱,如未及时抢救,病死率90% 血浆置换治疗,病死率可20% 妊娠可诱发本病。 近年来发现，TTP的发病与vWF裂解蛋白酶（ADAMTS13）活性严重降低有关。,发病率: 约4/100万 多见于成年人,尤以女性多见,中枢神经系统症状 肾脏损害 发热,VWF裂解蛋白酶 (VWF-CP,ADAMTS13),Metalloprote
13、ase,Disintegrin,Thrombospondin 1,A Disintegrin-like And Metalloprotease with ThromboSpondin-1 repeats,在ADAMTS家族中该酶排于第13位,遗传性TTP： ADAMTS13基因突变。 继发性TTP：发生于造血干细胞移植后、或有药物服用、 中毒、妊娠、流产、感染及自身免疫病等病史。 获得性TTP：产生抗ADAMTS13自身抗体。,The ADAMTS13 mutation discovered in JIH,诊断要点,1. 有微血管病性溶血的临床及实验室证据； 2. 有血小板减少与出血倾向，骨髓中巨核细胞正常或增多； 3. 有神经、精神异常； 4. 有肾脏损害的表现； 5. 发热。典型者具备以上五连征。具备前三项且能除外DIC等疾病时，应高度怀疑本 病，需与HUS、DIC、妊高症等鉴别。我们已经开展血浆ADAMTS13活性及其抑制物测定，有助于 临床诊断。,
