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1、Her-2阳性乳腺癌辅助治疗 从临床试验到指南,.,目前乳腺癌的治疗手段,手术 放疗 化疗 内分泌治疗 分子靶向治疗,.,乳腺癌的分子分型,ER阳性 肿瘤 luminal A（HER-2阴性） luminal B（HER-2阳性)HER2阳性 肿瘤三阴性 肿瘤 ER-阴性 PR-阴性 HER2-阴性,.,乳腺癌,ER+ 60-70%,HER2+ 20-25%,Basaloid 15%,乳腺癌是一组异质性疾病,.,HER2的生物学特点,HER2是EGFR家族中的一员 约2025%的乳腺癌有HER2基因的高表达 HER2高表达提示肿瘤侵袭性强，易复发转移,预后差 HER2高表达是独立的预后不良因素
2、 提示易对一些化疗药物和内分泌药物耐药,.,HER2 高表达预示生存期缩短,Pauletti G, et al. J Clin Oncol 2000;18:365164,Time (months),Log-rank p=0.0004 Wilcoxon p=0.0009,FISH-阴性 (n=771),FISH-阳性 (n=189),Stage IIII breast cancer (n=900),1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4,0 12 24 36 48 60 72 84 96 108,Probability of survival,FISH = fluorescenc
3、e in situ hybridisation,.,靶向 HER2 赫赛汀 (曲妥珠单抗),人源化抗HER2单抗亲和力高，特异性强95%人源化, 5% 鼠源,.,关键临床试验,HERA N9831 BCIRG006,.,HERA研究设计,初始治疗 (手术,化疗,放疗),随机分组,赫赛汀 q3w 2年,对照组,赫赛汀 q3w 1年,肿瘤过度表达HER2（IHC检测为3+水平） 或c-erbB2基因扩增（FISH试验阳性） 的早期乳腺癌患者,.,HERA 研究终点,首要终点 无病生存期 1-年赫赛汀治疗组 vs 观察组 2-年赫赛汀治疗组 vs 观察组 次要终点 总生存, 无复发生存, 远处转移无
4、病生存, 安全性 1-年赫赛汀治疗组 vs 观察组 2-年赫赛汀治疗组 vs 观察组 比较无病生存,总生存, 无复发生存, 远处转移无病生存, 安全性 1-年赫赛汀治疗组 vs 2-年赫赛汀治疗组,.,N ENJLJ MED 353;16WWW.NEJM.ORG.OCTOBER20, 2005,中位随访1年DFS,.,中位随访1年OS,.,100,80,60,40,20,0,患者(%),随机分组后月,12,36,赫赛汀1年治疗组（n=1703) 事件数218,观察组（n=1698) 事件数321,0,18,6,24,30,HR=0.64,P0.0001,80.6%,74.3%,6.3%,HER
5、A 23-month follow-up data at ASCO on June 3rd, 2006,HERA研究:无病生存时间(DFS) 中位随访2年,DFS显著改善，复发风险降低36%,.,.,1703,1627,1498,1190,794,407,146,100,80,60,40,20,0,Patients(%),Months from randomisation,观察组,No. at risk,1698,1608,1453,1097,711,366,139,总生存 (ITT分析):2-年中位随访时间,1 年赫赛汀治疗组,Events,HR,95% CI,p value,0.66,0.
6、47, 0.91,0.0115,2-year OS,92.4,89.7,0,59,90,2.7%,HERA 23-month follow-up data at ASCO on June 3rd, 2006,死亡风险降低34%,.,HERA: 不同随访时间的无病生存和总生存,死亡事件数 赫赛汀 1 年 vs 观察组,0,1,2,倾向赫赛汀 治疗,倾向非赫赛汀治疗,HR,OS 获益,29 vs 37 p=0.26,20051 1 年 (0%),59 vs 90 p=0.0115,182 vs 213 p=0.1087,中位随访时间 (% 选择入组后随访时间),20062 2 年 (4.1%),2
7、008 4 年 (30.9%),20051 1 年 (0%),中位随访时间 (% 选择入组后随访时间),20062 2 年 (4.3%),2008 4 年 (33.8%),无病生存事件数 赫赛汀 1年 vs 观察组,127 vs 220 p0.0001,218 vs 321 p0.0001,369 vs 458 p0.0001,0,1,2,倾向赫赛汀 治疗,倾向非赫赛汀治疗,HR,DFS 获益,1Piccart-Gebhart et al 2005; 2Smith et al 2007,St.gallen 2009,.,HERA研究使用赫赛汀1年平均随访1年得到DFS显著差异，说明：Her2的
8、确是乳腺癌独立的高危因子（在术后12年是复发高峰期） 使用赫赛汀1年能尽早改善无病生存,.,HERA试验中显示使用赫赛汀1年平均随访2年（0-48月）， OS获益 这种现象在化疗中没有（对于年轻女性，化疗能获得38%的长期生存优势，但在平均2年的随访中没有显示） 同样的现象在AI也没有,.,瑞宁得的总生存,Cuzick J. Presented at 12th Milan Breast Cancer Conference June, 2010.,.,BIG1-98核心分析：中位随访26月结果,N = 8010.,1.0,0.5,0.75,1.33,风险比,*从随机分组到出现以下事件的时间： 浸
9、润性局部复发, 远处转移, 任何原因的死亡. Thrlimann B et al. N Engl J Med. 2005;353:2747.,总生存也无获益,.,结 论,赫赛汀能降低乳腺癌早期复发和转移风险 赫赛汀能降低乳腺癌早期死亡风险,.,N9831NCCTG N9831 ： HER2阳性的乳腺癌辅助治疗试验中 在单独化疗中序贯或同时加入 52周曲妥珠单抗的结果Perez EA1, Suman VJ2 Davidson NE3, Gralow J4,Kaufman PA5, Ingle JN2, Dakhil SR6, Zujewski JA7,Pisansky TM2, Jenkins
10、RB2,1Mayo,Clinic, Jacksonville, FL; 2Mayo Clinic, Rochester, MN;,3University of Pittsburgh, Pittsburgh, PA; 4Seattle Cancer Center Alliance,Seattle, WA ; 5Dartmouth Hitchcock Medical Center, Lebanon, NH;6Cancer Center of Kansas, Wichita, KS; 7National Cancer Institute,Bethesda, MD,NCCTG, ECOG, CALGB
11、, SWOG,SABCS 20093025495-2,.,N9831N9831:研究设计,A组: AC q 3w x 4,紫杉醇 qw x 12,B组: AC q 3w x 4C组: AC q 3w x 4,紫杉醇 qw x 12紫杉醇 qw x 12 + 曲妥珠单抗 qw x 12,曲妥珠单抗 qw x 52曲妥珠单抗 qw x 40,n=3,505,有适应症时，放疗和/或 激素治疗,Perez EA曲妥珠单抗：4 mg/kg 起始剂量, 之后 2 mg/kg); A：阿霉素剂量 60 mg/m2;C：环磷酰胺 600 mg/m2; 紫杉醇, 80 mg/m2; q 3w：每3周; qw：每
12、周3025495-3,随 机 化,.,N9831: A 组vs B 组比较 根据患者特征的调整DFS,N9831,参数入组时年龄淋巴结阳性数目肿瘤大小雌激素受体,分类40-59 岁 5cm5cm阴性阳性,N1,433751296583 1,3051,9951891,062 1,122,风险比0.7313.111.8611.6111.481,P值0.00250.0001 0.00010.00160.0001,治疗组,AC T HAC T,1,087 0.67 (0.55-0.82) 5 cm2.1-5.0 cm2 cm阴性阳性,N242488 1,073166989748934969,HR2.2
13、41.5611.841.5711.78,P值0.00010.00080.00190.00050.0001,治疗组,AC T+H HAC T H,949 0.75 (0.60-0.94) 954 1,0.0134,3025495-12,.,N9831,序贯组 (B组) vs 联合治疗组 (C组)无病生存率,无病生存率 (%)100,AC T+H H( 138 事件数),90807060,Logrank p=0.0190,89.1%85.7%,AC T H (174 事件数),84.2%79.8%,50,949954,837 830,788 766,740 705,676 641,456 418,
14、风险患者数,40,0,1,2,3,4,5,随机化时间3025495-13,.,N9831,结果: 无病生存率联合分析 (N9831/NSABPB31) 中位数为3年的随访1,事件数,调整后风险比,配对比较ACT vs AC T+H H,619,P 值5年的随访2,Log rank,调整后风险比*,配对比较,事件数,P 值,(95%CI),A BB C,ACT vs AC T H (n=2,184) AC T H vs AC T+H H (n=1,903)*,386312,0.00050.0190,0.67 (0.55-0.82)0.75 (0.60-0.94),*除外C组关闭后入组B组的患者,1Perez 2Perez,EA et al: J Clin Oncol 2007;25(18S):6S; Abstr #512 EA et al: SABCS 2009; Abstr #7013025495-14,.,结果: 总生存联合分析 (N9831/B31) 中位数为3年的随访1,
