h原发性肝癌的化疗现状及进展

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1、,Welcome!,原发性肝癌的化疗现状及进展,皖南医学院弋矶山医院 吉兆宁,流行病学近二十年来，不管是在发达国家（如美国）还是发展中国家或贫穷落后国家，原发性肝癌的发病率和病死率均呈上升趋势。,Thomas MB, et al. Hepatocellular Carcinoma: The Needs for Progress.J Clin Oncol,2005,23: 2892-9.,肝癌常见四大相关因素： 肝炎病毒感染，尤其是乙型肝炎病毒。 生活污水的不合理处置和饮用水的污染。饮用水源一旦被污染，可以进一步加重伴有肝炎背景患者的病情，促进肝癌形成 饮用烈性酒和酗酒，往往加重了原有的肝脏疾病

2、。 黄曲霉毒素。,在我国，尽管采取了“改水、防霉、防肝炎”等一系列预防措施，但多年来肝癌的发病率和病死率仍未见明显回落。全球每年新增肝癌病例约63万例，其中55%发生在我国。,Parkin DM, et al. Global cancer statistics, 2002. CA Cancer J Clin, 2005; 55: 74-108.,中国为原发性肝癌高发地区,Global Cancer Statistics, 2002. CA Cancer J Clin 2005;55;74-108,2002年全球新发病例 626,162 中国病例占55，约344,000 男性高发于女性 (2.6

3、7 : 1),原发性肝癌治疗难点,大多合并严重肝硬化 易发生肝内播散和远处转移 术后复发率高 约20患者可获手术治疗,肝癌规范治疗关键因素,肿瘤大小和数目 肿瘤累及部位和范围 门静脉癌栓与远处转移 肝功能代偿程度及全身状况,原发性肝癌的治疗模式,肝癌的治疗模式及效果,Thomas MB, et al. Hepatocellular Carcinoma: The Need for Progress.J Clin Oncol,2005,23: 2892-9.,Thomas MB, et al. Hepatocellular Carcinoma: The Needs for Progress.J C

4、lin Oncol,2005,23: 2892-9.,肝癌的治疗模式及效果,由于中大多数是肝细胞癌（），临床处理涉及内科、外科、介入、放疗、中医科和医学影像学等诸多学科，因此，对于的规范化诊断和治疗需要多学科专家共同讨论制定，以便为患者在确诊后选择最适合的首选治疗和综合治疗措施。目前国际上已有可供借鉴参考的肝癌治疗指南，主要包括：（）美国国家综合癌症网（）的肝癌临床实践指南；（）美国肝病研究协会（）临床治疗指南；（）英国胃肠病学会（）治疗指南；（）美国外科学院（）制定的共识。,原发性肝癌规范化诊治专家共识中国抗癌协会肝癌专业委员会 中国抗癌协会临床肿瘤学协作委员会 肝病学分会肝癌学组,原发性肝

5、癌的化学药物治疗,早在世纪年代起，系统性化疗就用于治疗。多数传统的化疗药物，包括阿霉素（）、氟尿嘧啶（）、顺铂（）和丝裂霉素（）等，都曾经试用来治疗肝癌，但单药有效率都比较低（一般），可重复性差，毒副反应明显，且没有改善生存时间，因此多年来停滞不前，迄今尚无标准的化疗药物或方案。,近年来，新一代的细胞毒性药物（如奥沙利铂、卡培他滨、吉西他滨及伊立替康等）相继问世，使得胃肠恶性肿瘤的化疗有了长足的进步，预后显著改善，也推动了对于系统性化疗的研究。目前认为，对于没有禁忌症的晚期患者，系统化疗优于一般性支持治疗（），仍不失为一种可供选择的治疗方法.,其主要适应症： （）合并有肝外转移的晚期患者； （

6、）虽为局部病变，但不适合手术治疗和肝动脉介入化疗栓塞者； （）合并门静脉主干癌栓者。上述新一代的细胞毒性药物的临床研究和探索应用，使不适合系统化疗的传统观念正在受到挑战和质疑。已有一些小样本研究和临床观察提示客观有效率有所提高，可以控制病情发展，减轻症状，可能延长生存，受到重视，但是迫切需要大宗病例随机对照、多中心临床研究的结果来进一步明确.,原发性肝癌的药物治疗方式,单药或联合方案化疗 分子靶向药物治疗 化疗联合分子靶向药物治疗 化疗联合放疗 辅助化疗,单药方案在肝癌治疗中的应用 联合方案在肝癌治疗中的应用,中晚期原发性肝癌的化疗,结果：RR5-17%,DCR30-40%,OS7.0m,Ge

7、mcitabine 单药,Yang TS,et al. Cancer. 2000,89(4):750-6. Fuchs CS,et al. Cancer. 2002,94(12):3186-91. Kubicka S,et al. Hepatogastroenterology. 2001,48(39):783-9.,剂量和用法：1000-1200mg/m2, iv, 30min, qwX3, Q4wor iv,10mg/min, qwX3,Q4w,在多项临床研究中，采用GEM单药治疗中晚期肝癌,A new randomized phase II design for testing inves

8、tigational drugs in hepatocellular carcinoma (HCC),该研究使用一种新的统计方法对已发表的有关ADM治疗肝癌的II期临床研究结果进行重新评估, 认为 ADM单药治疗肝癌的RR约为10%,Zee BC,et al. J Clin Oncol, 2004,22(14S):4205.,蒽环类单药,在多个小样本的期临床研究中，OXA、DDP、CPT-11和紫杉类等单药治疗肝癌RR 010%，mOS 56m。,其他单药,Yen Y,et al. Am J Clin Oncol,2008,31(4):317-22. Boige V,et al. J Clin

9、 Oncol,2004,22(14s):4180. Mohamed H,et al. Oncology, 2006,70(2):154-8.,（1）含Gemcitabine联合方案治疗PLC,Gemcitabine联合蒽环类方案 Gemcitabine联合铂类方案 其他联合方案,(1). Gemcitabine+蒽环类方案,GEM+ADM对中晚期HCC有一定的疗效, 但TTP和OS太短;GEM+脂质体ADM疗效似乎更好,耐受性好。,(2).GEM+铂类方案,GEM+DDP的RR约15,DCR约60%,耐受性好,但OS仅5m.GEM+OXA的RR约18,DCR约70,mOS约1011m,耐受性好

10、,Plt减少是主要毒性反应。,(3).其他联合方案,(1) GEM、OXA、脂质体ADM或Xeloda等组成的联合方案对中晚期肝癌有一定的疗效.,中晚期原发性肝癌的化疗小结,(2) GEMOX的疗效比较肯定RR20%,DCR65%,TTP6m,mOS10m.主要毒性反应：骨髓抑制(Plt 减少).,GEMOX成为后续进行的化疗+分子靶向药物的 期临床试验的基础方案。,肝癌分子靶向治疗,资料来源: Trial Trove, ClinicalTrials.gov (NCI), Evaluate Pharma, IMS Knowledge Link, Espicom, IDdB3, BioPharm

11、 Insight, MedTrack,肝癌分子靶向治疗,酪氨酸激酶抑制剂和抗增生药物 -索拉非尼 RAF抑制剂/VEGF 抑制剂 (TKI) III- 阳性-西奥骨化醇 维生素D 样抗增生 III- 阴性-埃罗替尼/吉非替尼 EGFR 抑制剂 (TKI) III- 设计-西妥昔单抗 EGFR 抑制剂 (Ab) II- 进行中-拉帕替尼 EGFR/Her2 抑制剂 (TKI) II- 进行中抗血管生成药 - 贝伐单抗 VEGF抑制剂 (Ab) II - 进行中- 沙利度胺 抗血管生成 III- 进行中其他分子靶向治疗-硼替佐米 蛋白酶体抑制剂 II-进行中-诺拉曲塞 胸苷酸合酶 III- 阴性-

12、 T138067 微管素抑制剂 III- 阴性,治疗药物 作用 研究状态,Clinical trial,Clinical trial,Clinical trial,Unresectable or patient declines surgery,治疗推荐:NCCN2008,分子靶向治疗Sorafenib(索拉非尼),HCC无转移,不可切除 或患者不愿手术,肝功能不全 病变局限,病变广泛,不适合肝移植,存在肿瘤相关症状,无肿瘤相关症状,因健康状况 或共患病无法手术,存在肿瘤相关症状,HCC发生转移,Sorafenib(索拉非尼) (Child-Pugh A级或B级),NCCN Clinical

13、Practice Guidelines in OncologyHepatobiliary Cancers 2008,索拉非尼: 进展期肝癌治疗的新标准,2007年10月30日欧洲药品评价局(EMEA)批准索拉非尼用于治疗肝细胞癌 2007年11月19日美国食品药品管理局(FDA)批准索拉非尼用于治疗不能手术切除的肝细胞癌 2008年7月8日中国食品药品监督局(SFDA)批准索拉非尼用于治疗无法手术切除或远处转移的肝细胞癌,索拉菲尼治疗肝癌的与期研究结果,索拉菲尼在I期临床试验中对晚期肝癌患者显示了良好的抗瘤活性 中位总体生存时间为：9.2个月 疾病控制率达到46.2% 中位疾病进展时间为：4.

14、2个月 在Child-Pugh A和B级患者中耐受良好,索拉非尼是一种口服的多靶点、多激酶抑制剂，既可通过抑制血管内皮生长因子受体（）和血小板源性生长因子受体（）阻断肿瘤血管生成，又可通过阻断信号传导通路抑制肿瘤细胞增殖，从而发挥双重抑制、多靶点阻断的抗作用。多项随机、双盲、平行对照的国际多中心期临床研究表明，索拉非尼能够延缓的进展，明显延长晚期患者生存期。版 指南已经将索拉非尼列为晚期患者的一线治疗药物.所以,索拉非尼可作为晚期患者的 标准用药。,原发性肝癌的化疗联合 分子靶向治疗,GEM+Oxa+Bevacizumab,入组对象：中晚期肝癌 治疗方法：cycle1 (q2W)：Bevaci

15、zumab 10 mg/kg on day 1. cycle2 and beyond (q4W)：Bevacizumab 10mg/kg d1,15GEM 1000mg/m2 (10 mg/m2/min) 2,16Oxa 85mg/m2 d2,16.,Zhu AX,et al. J Clin Oncol,2006,24(12):1898-903.,Phase II study of gemcitabine and oxaplatin in combination withbevacizumab in patients with advanced hepatocelllular carcinoma,结果：30例,DCR47%(PR20%,SD27%), PFS5.3m, mOS 9.6m.3/4度：粒细胞减少，一过性转氨酶升高,GEM+Oxa+Cetuximab,入组对象：中晚期初治肝癌 治疗方法：爱必妥 400mg/m2,d1,W1;随后每周250mg/m2,d1; GEM 1000mg/m2,d1,OXA 100mg/m2,d2,q2W.治疗直至进展或毒性无法耐受. 结果：入组45例RR：CRPR 20,SD 40,DCR60%.TTP:4.7m; mOS:9.5m; 1年生存率:40 .,