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1、中药注射剂安全形势座谈会,20081123北京,中药注射剂质量安全问题,主讲：林建宁,中药注射剂产业现状,中药注射剂品种情况,中药注射剂质量安全风险,20002007年中药工业总产值走势（单位：亿元）,中药注射剂产业现状,中药工业总产值稳步提高,中药工业总产值近几年稳步提高，2007年达1772亿元同比增长23.74%，2008年18月已达1365亿元，接近2006年全年总值。,据统计，目前国内共有303个企业具有134个中药注射剂品种1365个不同剂型规格的生产批文。从中药注射剂品种的批文数量来看，中药注射剂中批文数量在6个以上的占所有品种的1/4以上，产品竞争无序，质量参差不齐。 超过57
2、%的企业的生产品种只有一个或者两个。鱼腥草注射液生产厂家全国达195家，大量厂家生产同一个品种，生产质控标准又不统一，不同厂家之间缺乏质量的比较，也缺乏同类品种的有效性和长期疗效的比较。,中药注射剂行业准入门槛低,中药注射剂产业现状,中药注射剂治疗类别分布,中药注射剂品种情况,中药注射剂医院市场各治疗类别用药情况,近年来，我国每年使用中药注射剂的患者达近3亿人次；中药注射剂产品已经覆盖了全国21个省市的1400多家医院，使用普及率较高，主要应用在心脑血管疾病治疗、抗肿瘤、呼吸系统疾病治疗等领域。,数据来源：SFDA南方医药经济研究所“全国中成药医院用药分析系统”,中药注射剂医院市场前10位品种
3、集中度,2008年中药注射剂医院市场前10位,中药注射剂品种情况,中药注射剂医院市场品种集中度降低,中药注射剂医院市场前10位品种集中度从2005年开始逐年走低，前10位品种主要集中在抗肿瘤和心血管领域。,数据来源：SFDA南方医药经济研究所“全国中成药医院用药分析系统”,医院市场使用剂型分布,中药注射剂品种情况,中药注射剂医院市场剂型分布情况,数据来源：SFDA南方医药经济研究所“全国中成药医院用药分析系统”,在医院市场使用的剂型中，水溶性注射剂与胶囊剂旗鼓相当，是医院市场使用最多的两大剂型，各占30左右的市场份额，冻干粉针剂也占有6%左右的比例，市场份额上升幅度比较快。,中药注射剂医院市场
4、前10位企业市场集中度,中药注射剂品种情况,中药注射剂医院市场用药情况,数据来源：SFDA南方医药经济研究所“全国中成药医院用药分析系统”,中药注射剂在医院市场前10位企业市场集中度从2005年开始逐年直线上升，接近40的市场份额。,文献统计显示，从1993年至2005年，共有80种中药注射剂发生5550起严重不良反应，其中排名前10位的有清开灵、鱼腥草、复方丹参、丹参、穿琥宁、黄芪、葛根素、七叶皂苷钠、脉络宁、刺五加。 2004年，葛根素注射液引起溶血现象，被立即修订说明书； 2005年，莲必治注射液、穿琥宁注射液等品种因严重不良反应被修改药品说明书； 2006年6月，国家药品不良反应监测中
5、心共接到鱼腥草注射液不良反应报告5488例，严重药品不良反应258例，死亡44人，鱼腥草注射液被暂停销售使用。 2007年，SFDA公布了25种具有严重不良反应的中药注射剂。在这个名单中，按照2006年发生严重不良反应的数量多少排位，茵栀黄注射剂排在第十七位，刺五加注射剂排在第四位。 2008年10月6日，云南省6名患者在使用由黑龙江省完达山制药厂生产的刺五加注射液后出现严重不良事件，其中3例死亡；10月7日，卫生部、国家食品药品监督管理局紧急要求停用该厂生产的刺五加注射液。调查结果显示，该注射剂被细菌污染。 2008年10月，陕西省延安市志丹县医院因使用山西太行药业股份有限公司生产的茵栀黄注
6、射液(批号为071001)后，有4名新生儿发生不良反应，其中1名出生9天的新生儿于10月11日死亡。,中药注射剂质量安全风险,中药注射剂不良反应事件回放,中药注射剂不良反应事件回放,有人统计报道，中药引起的过敏性休克病例中，注射剂引起过敏性休克占72.50% ，位居第1，其中静脉注射占50.38%，肌注占2O.61%，口服占16.03%，局部注射占10.53%，死亡率为6.87%。,中药注射剂质量安全风险,原料药质量不稳定,组方复杂，药味众多,注射剂质量标准不完善,致敏原不明确,中药注射剂含有大量微粒,辅料的影响,临床使用不恰当,中药注射剂安全性主要影响因素,中药注射剂质量安全风险,原料药质量
7、不稳定,中药材受产地影响极大，产地不同，土壤、气候、采收季节等种植条件不同，药材所含成分及含量有很大差异，许多中药的基源往往有数种及数十种，不同基源的同一药材差别更大。中药的生产年限、收获季节、药用部位及炮制方法的不同，也会影响药液的纯度。,中药注射剂质量安全风险,组方复杂，药味众多,当前已列入国家标准的109种中药注射剂，共涉及143种中药，属于复方制剂的有50种，占45.87%；原料药味3味以上的（含3味，下同）有34种，占31.19%；超过5味的有16种(如复方大青叶注射液、复方风湿宁注射液等)；超过7味的有6种(如伊痛宁注射液、清开灵注射液、复方蛤青注射液等)；有的多达12味(如清热解
8、毒注射液)。,中药注射剂质量安全风险,欧盟诸国的植物药制剂一般都由单味药制成；即使复方制剂，药味也多在23味，以不超过5味为其基本要求。,对比,从组成药味品种看，在59种单味注射剂所涉及的51种中药中，非药典法定品种多达19种，占37.24%；有的复方注射剂6味原料药中就有4味药属于非药典法定品种(如某注射液中的七叶莲、宽筋藤、过岗龙、鸡骨香)。,组方复杂，药味众多,中药注射剂质量安全风险,59种单味注射剂所涉及的51种中药药典法定品种占比,注射剂质量标准不完善,中药注射剂质量安全风险,我国批准生产的中药注射剂109种，其中很大一部分是1985年以前地标升部标的老品种，部分注射剂没有达到今天的
9、新药标准，科研基础十分单薄。,59种单方中药注射剂都有鉴别方法，符合相关法规的要求。但除薄层色谱法中有部分涉及用化学成分对照的30种注射剂的鉴别目标较明确之外，其余29种注射剂的鉴别目标不够专一、具体。,50种复方中药注射液无鉴别法的药物多。在复方中药注射剂的薄层色谱鉴别法中，有用一种对照品同时鉴别两种药物的情况（如用乌头碱同时对照鉴别川乌和草乌；有用一种化学反应同时鉴别两种或更多种药物的情况（如用苷糖和糖的反应同时鉴别大黄、羌活、拳参，3种药都显阳性），不能算有效鉴别。,单方中药注射剂,复方中药注射液,致敏原不明确,一些中药注射剂的有效成分被认为有致敏作用：双黄连注射液中所含的绿原酸和异绿原
10、酸具有致敏原作用，可引起变异反应；双黄连注射液的过敏反应与注射液中含黄芩苷有关；清开灵注射液含有水牛角提取物，内含蛋白质，也可能刺激机体产生相应的抗体，引起过敏反应(如发热、皮疹、紫癜等)；复方丹参注射液致过敏机制，有报道说可能是由于丹参酮与酸性结晶体结合而非半抗原与血浆蛋白质结合，从而引起机体发生过敏反应,另一种说法则说可能是鞣质所致。还有一些中药静脉注射剂处方不合理，内含有蛋白、淀粉、鞣质、色素、黏液、树脂、挥发油等多种致敏成分。,中药注射剂质量安全风险,至今还没有哪一种中药静脉注射剂有效成分、致敏成分能够标注清楚,中药注射剂含有大量微粒,列入国家标准的109种中药注射剂制备工艺情况,中药
11、注射剂质量安全风险,不管通过哪种方法提取精制中草药中的成分，都是物理反应过程。中药注射剂基本上都有颜色，说明药液中有中药颗粒存在，颜色究竟由哪种成分造成，现在还不得而知。输液中的不溶性微粒侵入机体能引起肉芽肿和肺气肿，造成供氧不足，引起静脉炎、局部组织血栓和坏死，造成过敏反应、热原反应及肿瘤样反应，具有很大的危害性。,辅料的影响,研究表明，某些中药注射剂的ADR可能与其辅料有关：莲必治注射剂的辅料亚硫酸盐可引起过敏性哮喘样反应；穿琥宁注射剂的辅料琥珀酸酐可引起小鼠死亡、上呼吸道发炎和胃损伤。葛根素注射液以50的丙二醇为溶媒，在生产过程中未除尽的丙二醇与葛根素致急性溶血的严重ADR相关。2007
12、年-5月，国家药品监测中心和中国中药协会共同召开鱼腥草注射液安全性问题沟通会，中检所专家指出通过动物(豚鼠和狗)实验，初步证明辅料吐温80-为鱼腥草注射液的致敏源，建议生产单位从效益和风险两方面考虑是否必须使用吐温80。,中药注射剂质量安全风险,临床使用不恰当,中药注射剂质量安全风险,西医盲目使用中药,调查显示，临床上80%以上的中成药是由西医医生，而不是掌握中医理论的中医医生开出的，这导致当前中药的应用十分不合理，特别是中药注射剂与西药或其他中成药的联合使用太多；出厂说明书有意隐瞒一些不良反应，西医大夫单纯看药品说明书用药，不注重上市后再评价，也易导致不良反应发生增多。,临床使用不恰当,中药
13、注射剂质量安全风险,不当配伍,2006年“鱼腥草注射剂事件”中报道的222例严重不良反应病例中，就有绝大部分病例有与其他药物在同一容器中混合应用的记录。100例中药注射剂ADR中合并用药占55；中药注射剂一般应用5或10葡萄糖注射液稀释，而不宜选用生理氯化钠溶液或乳酸钠林格注射液，以防配伍后因盐析作用产生大量不溶性微粒，增加输液反应的发生率；双黄连及清开灵注射剂宜采用09氯化钠注射液配制；碳酸氢钠与中药注射剂发生配伍变化较多，应避免与其配伍。对清开灵和穿琥宁与西药的配伍研究发现，清开灵注射剂与阿米卡星及维生素B注射剂配伍会有沉淀产生；穿琥宁注射剂与庆大霉素、阿米卡星、环丙沙星、氧氟沙星注射剂配
14、伍后立即出现沉淀。,临床使用不恰当,中药注射剂质量安全风险,中药注射剂过度使用,各级医疗机构使用率相差很大，北京地区三甲医院平均在10%左右；随着医院分类等级的下降，注射剂使用率则递增，在农村地区，个别医院甚至75.6%的处方含注射用药。而某些发达国家注射剂使用率控制在4%以下。,将109种中药注射剂按其功能主治进行分类，数量最多的中药注射剂为清热类（39.45%），用于上呼吸道感染等常见病，临床上可替代药物品种很多；治疗其他慢性病和病情较轻的中药注射剂占21.10%，后两种情况都不宜过度使用中药注射剂进行治疗。,109种中药注射剂功能主治分类,中药注射剂质量安全风险,临床使用不恰当,个体差异
15、,中药含有蛋白质、鞣质、树脂、淀粉等杂质，过敏体质的患者易产生不良反应。老年人、体弱者、儿童或肝肾功能不全的患者因对药物代谢能力低，机体耐受力较差，易发生中毒和过敏反应。,老年人因身体状况差，合并用药数量较多，往往不良反应发生率较高。有统计表明：6O岁以下病患不良反应发生率为6.3%，60岁以上为1.54%，80岁以上为25%。,老年人使用中药注射剂不良反应发生率,中药注射剂质量安全风险,小结,中药注射剂迫切需要安全性再评价,对出问题较多的品种应逐一再评价扩大中药注射剂上市前临床试验范围建立中药注射剂临床使用信息反馈机制建立中药注射剂不良反应专项报告制度,Thank You !,THE END,
