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1、肝脏物质代谢及肝功能衰竭,重庆大学化工学院药学系 刘玮琦,第三章 人体的物质代谢 第二节,十二指肠乳头,胰腺,胆囊,十二指肠水平部,十二指肠头部,胆总管,胆囊管,十二指肠末端,左肝管,右肝管,左肝,右肝,肝总管,胰腺管,双重 血流供应,门静脉 (功能性血管)肝动脉 (营养性血管),双重 输出管道,营养物质和腐败物,氧气和肝外组织代谢废物,肝静脉,胆道,肝 脏,下腔静脉,体循环,肠道,肝处理后的代谢物,肾脏(尿),胆汁酸盐和代谢产物,Kupffer cell,肝脏物质代谢中枢,代谢：糖，脂，蛋白质，维生素，激素 分泌：胆汁 合成：白蛋白，凝血因子，纤溶酶原，抗纤溶酶 解毒：毒物，药物，激素，代谢
2、废物,枯否细胞：,肝实质细胞：,杀灭细菌、病毒，清除内毒素,肝实质细胞和枯否细胞损伤,1.肝功能不全的分类及病因,分类：急性肝功能不全：急性、严重而广泛的肝细胞变性和坏死。 慢性肝功能不全：肝硬化失代偿，肝癌晚期。,1.肝功能不全的分类及病因,病因感染：肝炎病毒 药物；两种或两种以上药物合用时，常可出现肝脏病变。 酒精：酒精在肝细胞线粒体和细胞液中被乙醇脱氢酶系统氧化为乙醛，乙醛再经乙醛脱氢酶氧化为乙酸。酒精本身及其衍生物均能导致肝脏损伤，尤其是乙醛。 遗传代谢障碍：遗传性酶缺陷所致物质代谢紊乱引起的疾病。 免疫抑制：严重免疫抑制状态可诱发感染有HBV或HCV的患者出现肝功能衰竭。,病因,1.
3、 生物性: hepatitis virus (HBV), bacteria, parasites, etc,晚期血吸虫病,2. 化学性因素: 药物（抗生素等）、工业毒物（CCl4，P，苯、氯仿）、酒精 Toxins such as alcohol, drugs, or poisons can cause hepatitis directly (by damaging liver tissue) or indirectly (by reducing defenses or stimulating an autoimmune response),Alcoholic Fatty Liver,Norm
4、al liver,3. 遗传因素. 肝豆状核变性Wilsons disease:是一种常染色体隐性遗传的铜代谢缺陷病，临床上以不同程度的肝细胞损害、脑退行性病变和角膜边缘铜盐沉着环（Kayser-Fleicher Ring）、急性血管内溶血、肾脏损伤、骨骼损伤为主要临床表现。,4. 免疫性因素 慢性活动性肝炎、原发性胆汁性肝硬化等与肝细胞自分泌和旁分泌炎症细胞因子有关,5. 营养性因素. 饥饿、黄曲霉素、亚硝酸盐、毒蕈,糖代谢 (Carbohydrate Metabolism),低血糖 (hypoglycemia): (1), 肝糖原储备, (2), 肝糖原分解, (3), 胰岛素灭活。,2.
5、肝功能不全的表现及发生机制 （1）代谢障碍,低白蛋白血症 (Hypoalbuminemia),白蛋白(albumin)只在肝合成肝硬化白蛋白50%腹水白蛋白40g/L (正常: 20-30g/L), A/G 200ml ：腹水,(6)其他肝性腹水(Hepatic Ascites),肝功能不全是一个由轻到重渐进的过程，肝功能衰竭是它的晚期阶段，在临床主要表现为肝性脑病与肾功能衰竭,3 肝性脑病,(Hepatic Encephalopathy),临床表现由轻到重：,性格行为轻微改变,精神错乱行为异常,昏睡,昏迷,病因和分类 (Etiology and Classification),(一)病因:
6、严重肝脏疾患,肝脏不能处理毒性代谢产物 门-体分流,毒性产物绕过肝脏毒性代谢产物(二)分类: 内源性肝性脑病:急性严重肝细胞坏死毒性代谢产物入血细胞毒性脑水肿颅内高压(暴发性肝功能衰竭) 外源性肝性脑病:慢性肝病如肝硬化门-体分流 (门-体型肝性脑病 ),肝性脑病的发病机制,病理学检查显示：肝性脑病发生时脑组织并无明显特异的形态学改变,患者神经精神异常是由脑组织代谢和功能障碍所致,数种假说试图揭示其奥秘,发病机制(Mechanisms),氨中毒学说假性神经递质学说血浆氨基酸失衡学说 -氨基丁酸学说,假说一 氨中毒学说 ammonia intoxication hepothesis,提出依据,肝
7、性脑病患者80%有血氨 慢性肝病患者口服含氮物质或进食大量蛋 白质后后血氨 ，并出现肝性脑病症状及脑电图改变 降氨治疗可以缓解病情,中心论点,肝功能严重受损,尿素合成障碍,血氨水平升高,进入脑组织中氨增多,脑功能障碍,正常人血氨的来源与去路,氨基酸,氧化酶,NH3,NH4+,H+,OH-,粪,NH3,鸟AA 循环,尿素,尿素,腺苷酸,NH3,鸟氨酸循环 (Ornithine Cycle),精氨酸Arginine,瓜氨酸Citrulline,鸟氨酸Ornithine,+3ATP,血氨升高原因 (Causes of Bloood Ammonia Elevation),正常:,血氨：主要来自肠道含氮
8、物质分解,氨生成过多:, 肠黏膜淤血、水肿，菌群活跃，上消化道出血产氨; 肠内pH, NH4+ NH3, NH3 易入血；合并肾功能障碍血尿素 弥散至肠道的尿素 肠内细菌尿素酶作用下转为氨; 肌肉腺苷酸分解产氨,血氨升高原因 (Causes of Bloood Ammonia Elevation),氨清除不足：,正常:,鸟氨酸循环障碍: ATP, 酶受损 门-体分流使肠内氨不经鸟氨酸循环,肝脏,氨对脑组织的毒性作用 (Intoxication Effect of Ammonia on Brain Tissue), 干扰脑的能量代谢：氨+-酮戊二酸谷氨酸：-酮戊二酸，NADH，ATP； 高浓度的
9、氨可抑制丙酮酸脱羧酶系的活性乙酰辅酶A生成减少。 影响脑神经递质间的平衡 (脑内兴奋性神经递质：去甲肾上腺素、多巴胺、乙酰胆碱、谷氨酸等;抑制性神经递质：谷氨酰胺、5-羟色胺、-氨基丁酸等)。氨兴奋性递质(乙酰胆碱谷氨酸) 抑制性递质(谷氨酸+氨谷氨酰胺,谷氨酸经谷氨酸脱羧酶催化脱羧 -氨基丁酸氨). (3) 氨对神经细胞膜的抑制作用： 干扰神经细胞膜上Na+、K+-ATP酶活性； 与K+竞争，影响K+在神经细胞膜内外的正常分布。,氨中毒学说的挑战,1. 20%肝昏迷患者血氨正常部分患者血氨恢复正常后，昏迷 程度无相应好转 3. 暴发性肝炎患者血氨水平与临床 表现无相关性,假说二 假性神经递质
10、学说,False neurotransmitter hepothesis,提出依据,部分肝昏迷患者血氨水平与临床表现无相关性用左旋多巴治疗可使肝昏迷患者神志迅速恢复,中心论点,肝功能严重障碍,假性神经递质在网状结构神经突触部位堆积,神经冲动传递障碍,中枢神经系统功能障碍,昏迷,脑干网状结构是维持意识的基础,大脑皮质,间脑,脑干网状结构,上行神经冲动,多次更换神经元,次级神经元,神经递质,突触,苯乙醇胺和羟苯乙醇胺等的化学结构与正常神经递质去甲肾上腺素和多巴胺相似，可同样被神经末梢摄取、贮存和释放但生理效应远较正常递质为弱，故称为假性神经递质。,假性神经递质的产生,假性神经递质在脑内堆积，竞争取
11、代正常递质被神经末梢摄取、贮存和释放，但信息传递功能远较正常递质弱，使网状结构上行激动系统及黑质-纹状体通路等功能失常，导致大脑功能紊乱。,假性神经递质与肝性脑病,假说三 血浆氨基酸失衡学说,Plasma amino acid imblance hepothesis,提出依据,肝性脑病患者BCAA/AAA较正常人显著下 降(decrease from 3-3.5 to 0.6-1.2)纠正BCAA/AAA，患者中枢神经功能得到 改善,芳香族氨基酸 (aromatic aa, AAA), 如苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸 支链氨基酸 (branched chain aa, BCAA)如亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸 ,血浆氨基酸失衡机制,血浆氨基酸失衡与肝性脑病,与假性神经递质学说相比，该学说强调假性神经递质不单纯来自肠道，也可由芳香族氨基酸在脑内代谢生成，并强调真性神经递质减少的作用。是假性神经递质学说的补充和发展,假性神经递质学说与血浆氨基酸失衡学说的挑战,1. 大鼠脑多巴胺和去甲肾上腺素减少，动物仍清醒；脑内+羟苯乙醇胺，不昏迷；肝病（无脑病）患者BCAA/AAA均降低 3. 部分肝性脑病患者+ BCAA，纠正失衡，脑病未见改善,
