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1、乳腺癌的内分泌治疗,2016年04月庆云县人民医院内三科科内学习,内容,内分泌治疗前言 内分泌治疗如何治疗乳腺癌？ 芳香化酶抑制剂与三苯氧胺的比较,内分泌治疗的优点,疗效明确，应用方便 与化疗相比毒副作用显著减轻，生活质量提高 无需住院，花费低 容易耐受，可以长期用药，保持良好的疗效,内分泌治疗的适应人群,激素受体阳性的乳腺癌患者ER+, PR+ER+, PR-ER-, PR+,芳香化酶抑制剂与三苯氧胺的比较,术后辅助内分泌治疗,患者是否绝经？（有些需与闭经鉴别） 用雌激素拮抗剂，还是芳香化酶抑制剂？ 用哪种芳香化酶抑制剂？,绝经的标准,双侧卵巢切除后 年龄 60岁 年龄3次检测),正在接受促
2、性腺激素释放激素（LH-RH）类似物治疗的患者，无法判断是否绝经 正在接受化疗的绝经前患者，停经不能作为判断依据芳香化酶抑制剂对卵巢有功能的患者没有治疗作用，因此不能用于因治疗诱发闭经，无法准确判断卵巢功能的患者。,绝经前辅助内分泌治疗方案 （用于ER和/或PR +),见TAM的应用及注意事项 药物性卵巢去势： 如：戈舍瑞林是一种合成的强效十肽促性腺激素释放素（GRH)类似物。是一种卵巢功能抑制药物，戈舍瑞林（诺雷得）+阿那曲唑推荐用于绝经前ER阳性患者。 戈舍瑞林（诺雷得）可导致闭经，停药后可恢复。药物去势，目前推荐时间为2-3年。,关于TAM,该药为雌激素受体拮抗剂的代表药，对绝经前后患者
3、均有效。对雌激素受体阳性的乳腺癌患者，辅助TAM治疗可使年复发率降低39%，年死亡率降低31%。口服5年能显著提高10年无病生存率（DFS)和总生存期(OS)。前瞻性、随机试验证实：TAM 20mg/日5年为最佳持续时间。对接受化疗及TAM的患者，应先给与化疗，后服用TAM。,TAM如何发挥作用,三苯氧胺是一种抗雌激素药物：机制：通过阻断雌激素与肿瘤细胞结合，使肿瘤细胞缺少雌激素支持，延缓或阻止肿瘤的生长特点：三苯氧胺有类雌激素作用，这些作用既有利（如：维持骨骼强度）又有害（如：子宫内膜病变、脂肪肝等）,三苯氧胺的潜在副作用,药物的副作用因人而异，因此不可能预测副反应是否会发生及严重程度 所以
4、内分泌治疗都能干扰雌激素的产生和摄取，从而产生与绝经期相反的反应：如潮热、阴道干燥、恶心等 三苯氧胺的常见严重副作用 增加子宫内膜癌的风险（子宫内膜厚度1.0或1.3cm需刮宫） 增加发生血栓的风险，包括深静脉血栓、卒中,绝经后乳腺癌患者辅助内分泌治疗方案及注意事项,1.芳香化酶抑制剂（AI）可向绝经后ER和、或PR阳性患者推荐，尤其具备以下因素者： A.高度复发风险患者 B.Her-2过渡表达 C.对TAM有禁忌，或用TAM期间出现中、重度不良反应 D.TAM20mg*5年后的高度风险者。,用法：,1.术后阿那曲唑5年或来曲唑5年 2.TAM2-3年后，再续贯2-3年依西美坦或阿那曲唑 3.
5、TAM5年后，后续强化使用来曲唑或依西美坦5年 4.各种原因不能承受AI治疗者，仍可使用TAM5年,复发转移乳腺癌的治疗选择,1.要考虑患者肿瘤组织的激素受体情况（ER/PR)、HER-2（如有必要常规活检重测免疫组化）、年龄。月经状态及疾病进展情况 2.原则上疾病进展缓慢的激素反应性乳癌患者，可能从内分泌治疗中获益。能满足以下条件中一条或数条者可从内分泌治疗中获益：1. ER/PR阳性2.老年患者3.术后无病期较长4.曾获益于既往内分泌治疗。,复发转移乳腺癌的治疗选择,3 .疾病进展迅速的复发转移患者应首选化疗 4.Her-2过表达者可化疗联合应用赫赛汀 5.ER和PR阴性，术后无病期短，病
6、情进展迅猛，合并内脏有症状或广泛转移，对内分泌治疗无效反应者可化疗,芳香化酶抑制剂：,是目前乳腺癌内分泌治疗研究最活跃的部分，绝经后妇女，卵巢功能衰退，体内雌激素主要来源于肾上腺产生的雄激素。而肾上腺的雄激素只有通过周围组织，如脂肪、肝脏、肌肉、毛囊中的芳香化酶，甚至乳腺中的芳香化酶才能转化为雌激素。 AI这一大类药物，可与芳香化酶结合，使其失去活性，使雄激素再也无法转化为雌激素，切断老年妇女雌激素的来源，从而起到治疗作用。,常用芳香化酶抑制剂：,第一代：氨鲁米特 第二代;福美司坦 第三代：阿那曲唑来曲唑依西美坦,第三代AI的特点：,副作用小 选择性高 使用方便 疗效明确,AI与三苯氧胺比较有
7、哪些优势-疗效,三苯氧胺被认为是标准内分泌治疗至少有25年的历史 手术后三苯氧胺治疗5年，能使乳癌复发风险降低50% 最近临床试验显示：AI在治疗早期和晚期乳癌方面比三苯氧胺更有效 目前所有第三代AI都有证据支持可在不同的情况下替代三苯氧胺。 （阿那曲唑、来曲唑、依西美坦那个更好，目前尚无对比资料）,AI与三苯氧胺比较有哪些优势-耐受性,AI的严重副作用较少 不同的AI化学结构不同，因此副反应特点也可能不同 与三苯氧胺相比，AI骨骼系统的副作用可能较多，可给与高危人群增加骨骼强度的药物来预防,治疗还需了解中国特色,2016中国乳腺癌内分泌治疗专家共识,中国乳腺癌发病率逐年上升，每年近 20 万
8、女性被诊断出乳腺癌。规范乳腺癌的治疗标准和模式，对于改善乳腺癌患者预后非常关键，本文根据中国乳腺癌内分泌治疗专家共识为大家介绍了绝经前、后激素受体阳性（HR+）乳腺癌的内分泌治疗方法。 绝经前 HR+ 早期乳腺癌 中国乳腺癌发病曲线呈双峰，50 岁、70 岁是发病高峰，中位发病年龄为 4555 岁，这提示我国绝经前的乳腺癌患者占总体乳腺癌患者的 50% 以上。,绝经前,1. 标准治疗方案：他莫昔芬（tamoxifen，TAM）510 年 2. TAM 联合卵巢功能抑制（ovarian function suppression，OFS） （1） 35 岁，TAM +OFS 优于单用 TAM （2
9、） 4 个淋巴结转移 （3）13 个淋巴结转移、组织学 3 级等其他多个危险因素 （4）多基因检测显示不良预后 OFS 治疗建议时间为 5 年，部分低危患者也可以考虑治疗 23 年。,绝经后：,术后 23 年和 7 年是 HR+ 乳腺癌复发的两大高峰，延长内分泌治疗更有助于降低患者的复发风险、增加早期患者的治愈机会。 1. 标准治疗方案：5 年 TAM 2. TAM 联合芳香化酶抑制剂（AI） AI（阿那曲唑、来曲唑或依西美坦） 可作为绝经后 HR+ 乳腺癌患者标准的辅助治疗，但长期 AI 可导致骨质疏松、关节疼痛、潮热等不良反应，影响患者耐受性，需要权衡获益和不良反应。 无法耐受 AI 者，
10、可选辅助 TAM 或序贯 TAM 和 AI。,绝经前、后 HR+ 乳腺癌患者延长内分泌治疗,（1）5 年 TAM 后未绝经，继续 TAM 治疗 5 年（尤其是高危患者）。 （2）5 年 TAM 中绝经，改 AI 治疗共 10 年。 （3）绝经后，5 年 TAM；对于肿瘤分级 3 级、高 Ki-67 值或淋巴结有转移者，可考虑继续 TAM 或 AI 治疗。 延长内分泌治疗需具体情况具体对待，既要考虑肿瘤复发的高危因素，也要考虑患者的意愿及治疗的依从性。,晚期转移性乳腺癌（MBC） 晚期乳腺癌不可治愈，治疗目标是延长生存，提高生活质量。,1. 内分泌治疗适应证 （1）年龄 35 岁、辅助治疗后 D
11、FS 2 年、骨和软组织转移、无症状的内脏转移的 ER+ 患者。 （2）肿瘤发展较慢的 ER- 患者，化疗结束后可试用。 一线内分泌治疗获益的患者需继续治疗。失败后可以更改其他内分泌治疗药物，如明确内分泌耐药可联合逆转耐药的药物或转为化疗。,绝经后晚期乳腺癌辅助治疗后转移,1）发生在辅助 TAM 治疗后：一线内分泌治疗可以选择 AI 或者氟维司群 500 mg 治疗方案。 （2）发生在辅助 AI 治疗后：可尝试首选氟维司群 500 mg 治疗方案（需要循证医学证据支持）。对于非甾体类 AI 治疗失败的晚期乳腺癌患者，可以考虑甾体类 AI 联合依维莫司，但需权衡受益和药物的不良反应。,年轻乳腺癌
12、患者卵巢功能保护的价值,中国女性晚婚晚育比例较高，许多年轻患者在未生育前罹患乳腺癌。这部分患者对于保留生育功能有需要，应该在治疗乳腺癌的同时，保护这部分患者的卵巢功能。（目前还未普及推广） 1. HR- 早期患者有妊娠意愿，可在辅助化疗同时给予促性腺激素释放激素增效剂（GnRHa），降低 2 年卵巢衰竭发生率、提高后续妊娠可能。 2. HR+ 年轻患者，辅助内分泌治疗期间如有强烈的生育愿望，需综合考虑疾病风险程度、无病间期、患者年龄等因素，部分中低危患者可在 23 年内分泌治疗后暂停，尝试怀孕，妊娠后继续接受完整的内分泌治疗。,ASCO 指南更新：,ASCO 指南更新：,根据 2015 年绝经
13、前乳腺癌卵巢抑制治疗临床试验结果，ASCO 对其乳腺癌治疗指南进行了更新，由 Burnstein 教授执笔发表于 JCO 杂志。此次更新的重点内容是绝经前雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌除辅助治疗外，是否加用卵巢抑制治疗。,指南中推荐高危患者应当在辅助性内分泌治疗基础上给予卵巢抑制治疗，而低危患者无需接受卵巢抑制治疗，同时也承认卵巢抑制治疗并不能延长总生存，引入卵巢抑制治疗是在权衡减缓疾病进展和治疗副作用后作出的推荐。,临床试验证据,此次更新内容主要来自 4 个临床试验结果，ECOG3193、SOFT、TEXT、ABCSG-12。入组患者为绝经前乳腺癌。 4 个试验中卵巢抑制的方法并不相同：E-
14、3193 中采用卵巢切除、卵巢放疗（20 Gy、10 个分割）或使用促性腺激素释放激素（GnRH）类似物戈舍瑞林（3.6 mg /4 周）或醋酸亮丙瑞林（3.75 mg /4 周）；SOFT 和 TEXT 试验中采用卵巢切除、卵巢放疗，或 GnRH 类似物曲普瑞林（3.75 mg /4 周）；ABCSG-12 试验中采用 GnRH 类似物戈舍瑞林（3.6 mg /4 周）。,根据上述试验结果，ASCO 专家委员认为：高风险复发乳腺癌，在化疗基础上，标准辅助性 TAM 单药相比，他莫昔芬（TAM）/ 芳香化酶抑制剂（AI）联合卵巢抑制，并不改善总生存，但可改善无病生存和远处复发转移。卵巢抑制明显
15、增加绝经期症状和性功能障碍，最常见的 3 级及以上的毒副作用包括潮热、出汗、性欲减低、体重增加、焦虑、抑郁和失眠，TAM 骨质疏松 3.5%，而 TAM 联合卵巢抑制为 5.8%。,推荐更新,雌激素受体阳性（ER+）绝经前 II/III 期乳腺癌需接受化疗者在内分泌治疗时应加入卵巢抑制； I/II 期乳腺癌因具有高危因素而需化疗者，在内分泌治疗时应加入卵巢抑制； I 期乳腺癌不需要化疗者只需要接受内分泌治疗，不需要卵巢抑制；淋巴结阴性且肿瘤 1 cm 者只需要接受内分泌治疗，不需要卵巢抑制。卵巢抑制可以与 TAM 或 AI 联合。 35 岁年轻女性可能在卵巢抑制治疗中获益更多，I 期低中级别肿瘤和 I 期不需化疗者在卵巢抑制治疗中不获益。,？,
