低分子肝素的应用

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1、低分子量肝素及临床应用,目录,药学性质,通用名：低分子量肝素钠注射液 英文名：LowMolecularWeight Heparin Sodium Injection Molecular：35005500道尔顿 性 状：无色或淡棕黄色的澄明液体,认识肝素（1）,英文：heparin；简写为Hep 肝素首先从肝脏发现而得名，它也存在于肺、血管壁、肠粘膜等组织中，是动物体内一种天然抗凝血物质。天然存在于肥大细胞，现在主要从牛肺或猪小肠黏膜提取。 肝素是一种由葡萄糖胺，L-艾杜糖醛苷、N-乙酰葡萄糖胺和D-葡萄糖醛酸交替组成的黏多糖硫酸脂。 制剂分子量在120040000，抗血栓与抗凝血活性与分子量大

2、小有关。 肝素具有强酸性，并高度带负电荷 肝素 是一种酸性黏多糖，主要是由肥大细胞和嗜碱性粒细胞产生。肺心肝肌肉等组织中含量丰富，生理情况下血浆中含量甚微。无论在体内还是体外，肝素的抗凝作用都很强，故临床把它作为抗凝剂广泛使用。 1916年, 约翰霍普金斯大学医学院,McLean和Howell。,认识肝素（2）,性质： 一种酸性黏多糖。它是由D-氨基葡萄糖和L-艾杜糖醛酸或D-葡萄糖醛酸构成的聚糖,体内是在肥大细胞中合成,具有抗血凝和清除甘油三酯的作用。其抗凝血机理主要是抗凝血酶作用,在血液-球蛋白(肝素辅因子)共同参与下,防止凝血酶原转变成凝血酶。一般具有活性的肝素其分子量要超过5000,当

3、分子量在12 000时活性不再增加。 白色或浅黄色或灰棕色无定形粉末。几乎无臭。无味。为一种天然多糖，取自猪或牛肠粘液或牛肺。有吸湿性。易溶于水（1g产品溶于20ml水），溶于盐水溶液，几乎不溶于乙醇、乙醚、丙酮、氯仿和苯。1%的水溶液pH为6.07.5。比旋光度D25+47（C=1.5，水中）。半数致死量（大鼠，静脉）354mg/kg。,既往的一些研究,既往的一些研究,既往的一些研究,肝素抗凝的原理,由于肝素钠具有带强负电荷的理化特性，能干扰血凝过程的许多环节，在体内外都有抗凝血作用。其作用机制比较复杂，主要通过与抗凝血酶（AT-）结合，而增强后者对活化的a、a凝血因子的抑制作用。其后果涉及

4、阻止血小板凝集和破坏，妨碍凝血激活酶的形成；阻止凝血酶原变为凝血酶；抑制凝血酶，从而妨碍纤维蛋白原变成纤维蛋白。中和组织凝血活素（因子）。抑制血小板的聚集和释放。 EDTA对血液中钙离子有很大的亲和力，能与钙离子络合而使凝血酶原无法转变为凝血酶，从而使血液抗凝。每0.8mgEDTA可抗凝1ml血液。,凝血机制示意图,药代动力学,皮下注射低分子量肝素钠可迅速并完全被吸收，达峰血药浓度时间（Tmax）为3小时，半衰期约3.5小时 皮下注射时，生物利用度接近100%。 主要在肝脏代谢，经尿排出，在老年患者中消除半衰期略延长。,适应症,预防血栓栓塞性疾病 治疗血栓栓塞性疾病 在血液透析中预防体外循环中

5、的血凝块形成,肝素的新用途,高脂血症 胆汁淤积型肝炎 肺心病心衰 哮喘 胆石症 类风湿性关节炎 烧烫伤 妊娠高血压综合征(PIH) 抗感染作用,给药方式,皮下注射：腹壁皮下注射 静脉注射 单次给药 连续给药：初始剂量+维持剂量,活多史使用皮下注射方法,1)患者取卧位。 用提供的注射器和针头，在远离伤口或压痛点的前外或后外侧腹壁注入皮下组织 ，左右交替。,2)清洁注射点，用拇指和食指捏起皮肤呈皱褶 。,3)保持皮肤皱褶 ，垂直刺入针头至全部进入，回抽注射针栓，确信没有刺伤血管，然后注入活多史 。,4)保持皮肤皱褶，并抽出针头。,普外手术,骨科手术,治疗血栓塞性疾病,血透防血凝块形成,术前2小时皮

6、下注射0.3ml 此后每24小时一次 持续到患者开始自由活动，一般在术后7天,术前12小时和术后12小时皮下注射0.4ml 术后治疗每日一次，持续到患者开始自由活动 一般至少持续10天,0.4ml-0.6ml，每日2次皮下给药，疗程10天,若血透时间超过4小时，应再给予较少剂量； 在有出血危险性病人血透，用量应是常用剂量的一半。,体重（kg） 70 起始注射量 0.3ml 0.4ml 0.6ml,用量,常规检查血小板计数,静注后可产生可逆性血小板减少症 严重的出血现象，可静注硫酸鱼精蛋白急救(1g硫酸鱼精蛋白可中和100单位肝素)。 不可用于肌肉注射,局部血肿 偶有过敏反应如哮喘、荨麻疹、鼻炎

7、、结膜炎和发热等，长期使用可产生暂时性秃发症 骨质疏松和自发性骨折,副作用及注意事项,目录,静脉系统血栓的预防和治疗,静脉血栓栓塞症（VTE）是一种严重的威胁生命的疾病。临床可分为： 深静脉血栓（DVT） 肺血栓栓塞症（PE）,动脉系统血栓的预防和治疗,TIA:短暂性脑缺血发作,脑梗塞,ACS:急性 冠状动脉综合征,动脉血栓栓塞,急性心肌梗死（AMI）,不稳定型心绞痛（UA）,脑卒中,肾脏疾病 肾病综合征（NS）,NS是由于肾小球滤过膜对血浆蛋白通透性增高，致使大量蛋白从尿中丢失，导致一系列病理生理改变的一种临床综合征。 由于某些蛋白从尿中排出，肝脏代偿性合成蛋白及脂肪增加，引起机体凝血、抗凝

8、及纤溶系统成分紊乱、血小板功能异常、血液黏稠度增加而出现高凝状态。 类固醇激素的使用加重了高凝状态，故抗凝治疗日益受到重视。,肾脏疾病 肾病综合征（NS）,选择原发性肾病综合征患者60例,随机分为治疗组和对照组各30例。 治疗组30例中,完全缓解率为66.7%,总有效率为 93.3%; 对照组30例中,完全缓解率46.7%,总有效率才76.7%, 两组间相比较,差异有统计学意义（P0.05）。 两组均经4周的治疗以后, 肾功能指标的变化(血ALB升高,24hUro下降,TCh的水平下降,FIB的含量明显下降),与治疗前相比较,差异有统计学意义（P0.05）。 低分子肝素治疗原发性肾病综合征疗效

9、较好,值得临床推广和应用。,李德林 吉林医学2010年 第9期,上海交通大学附属儿童医院报道使用低分子肝素（治疗难治性肾病伴高凝状态患儿15例，与另15例使用潘生丁治疗的患儿做对照，剂量以抗因子Xa活性单位（AXaIU）计，60100AXaIU/（kgd），每天上午皮下注射，疗程24周，配合激素及免疫抑制剂。 治疗组在尿蛋白定量、血清白蛋白及总胆固醇3项指标的恢复方面均优于对照组。,肾脏疾病 肾病综合征（NS）,肾脏疾病 肾病综合征（NS）,36例肾病综合征患者在常规治疗基础上加用低分子肝 素(5000LXU皮下注射， 每日1 次，连续应用 2周) ，对照组 20例常规治疗，使用低分子肝素 2

10、周，观察24小时尿蛋白定量 ,血白蛋白,血脂,血胆固醇, 尿量,浮肿,并发症( 急性肾功能不全) 情况。 结论：LMWH在肾病综合征治疗方面可明显减 轻蛋白尿，降低胆固醇，防治并发症( 急性功能不全)方面有明显疗效 。,许建国,中国现代医药杂志,2007,9(4),肾脏疾病 糖尿病肾病,糖尿病肾病是糖尿病全身微血管病变合并症之一，其常有不同程度的高凝状态，加上高血糖、高血脂和血小板高黏附和聚集，会使血液黏滞性增加，血流缓慢，易引起微血栓形成，导致肾单位损伤，加速肾小球硬化。,邵文祥应用低分子肝素治疗糖尿病肾病20例，方法为低分子肝素每支0.4ml，10000u腹部皮下注射，每日1次，连用10天

11、。 结果：有效率为85%，尿蛋白排泄、血脂和血肌酐较治疗前有显著改善。,肾脏疾病 糖尿病肾病,邵文祥.低分子肝素治疗糖尿病肾病20例临床分析.临床荟萃，2001，16：509.,目录,活多史VS 普通肝素 活多史VS 低分子量肝素（进口） 活多史VS 低分子量肝素（国内）,活多史（低分子量肝素钠）VS 普通肝素,活多史（低分子量肝素钠）VS 普通肝素,活多史（低分子量肝素钠）VS 普通肝素,LMWH：低分子量肝素 UFH：肝素,半 衰 期,时间（小时）,活多史（低分子量肝素钠）VS 普通肝素,对APTT的影响,APTT的延长（秒）,采样时间（h）,活多史（低分子量肝素钠）VS 普通肝素,APT

12、T：部分凝血酶激活时间,对血小板的影响,活多史（低分子量肝素钠）VS 普通肝素,冯仁田,王福清. 中华生化药物杂志,1998, 19(5): 217-219,活多史（低分子量肝素钠）VS 普通肝素,低分子肝素的优点,简单、有效、方便的治疗方案 可预测的抗凝效果，不需要实验室监测，降低费用 血小板减少症的危险性下降 减少了出血危险 固定剂量治疗能够在家庭使用，减少费用,活多史（低分子量肝素钠）VS 普通肝素,活多史VS 低分子量肝素（进口）,活多史VS 低分子量肝素（进口） 以速碧林为例,1 薛玉生等。低分子肝素钠与低分子肝素钙治疗不稳定型心绞痛的疗效比较，第四军医大学学报，2008，29(4)

13、：320-321。 2 李海明等。低分子肝素钠(活多史)在血透抗凝中的临床应用，第三军医大学学报，2006，28（18）：1918-1919.,活多史VS速碧林 价格对比,活多史治疗不稳定型心绞痛,验证单位：西安第四军医大学唐都医院心内科,第四军医大学学报，2008，29（4）：320-321,结果：活多史治疗不稳定型心绞痛有良好效果，与速碧林具有同等功效。,透析器及透析管路凝血情况比较 活多史组透析器及透析管路均无出现凝血情况；速碧林组有1例出现透析器及透析管路级情况 全血部分凝血活酶时间的比较 两组经卡方检验无统计学差异 动脉穿刺点止血时间比较 用非参数秩和检验进行统计学处理两组无显著差异

14、。 不良反应 患者在血液透析过程中均未见过敏、严重出血、胃肠道反应、热源反应及其他不良反应。,结果：活多史与速碧林具有同样的优点,但价格明显降低,第三军医大学学报，2006，28（18）：1918-1919,验证单位:上海华山医院肾病研究所,活多史在血透抗凝中的应用,活多史与进口产品相比临床疗效相当 活多史具有更合理的价格,活多史VS 低分子量肝素（进口）,低分子肝素的国产厂家一共有17个，普通肝素30个厂家,活多史VS 低分子量肝素（国产）,预充注射器 活多史产品特点 精心出品：进口生产线,进口注射器 效价更高：临床验证具有与进口产品相同的疗效及更低的价格,活多史VS 低分子量肝素（国产）,

15、传统上,注射用药物包装于安瓿或西林瓶中。注射准备过程包括从药物容器到一次性注射器的转移过程.,传统的西林瓶和安瓿的注射方式,预充注射器既是药物容器又是注射装置.无需药物至一次性注射器的转移过程.,活多史的预充注射器,活多史VS 低分子量肝素（国产）,活多史预充注射器的优势,增加病人的安全 减少注射类药物在注射前准备时污染的几率 增加注射药物纯净度,避免普通注射器灌装时玻璃或橡胶颗粒的玷污 减少由于错误药品管理所造成的医疗事故 降低由于不准确注射剂量造成的医疗事故 增加医护人员自身安全 节省医护人员准备时间 减少诸如针头刺伤或玻璃划伤等医疗事故 其他好处 利于病人自我注射,您知道吗？ 每年每5个

16、护士中有1个护士报告被针尖意外刺伤,活多史VS 低分子量肝素（国产）,活多史进口生产线,德国B+S公司全自动一次性注射器生产线，包括注射器灌装、灯检站、注射器旋杆/贴签机及其传送设备。,灌装 灯检 贴标签,活多史VS 低分子量肝素（国产）,活多史的预充注射器 德国BG公司进口,使用29G1/2英寸的5斜面注射针头，皮肤穿刺阻力降低了70%，注射疼痛感降低了40% 针头长1厘米，保证药品准确到达皮下 针头护套采用低摩擦性的新型材料，加强了对针尖的保护作用,活多史VS 低分子量肝素（国产）,进口生产线，进口预充注射器 临床验证具有与进口产品相同的疗效及更低的价格,活多史的特点,活多史FAB,总结,活多史：低分子量肝素钠 适用范围： 预防及治疗血栓栓塞性疾病 在血液透析中预防体外循环中的血凝块形成 产品特点： 进口生产线，进口预充注射器 临床验证具有与进口产品相同的疗效及更低的价格,