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1、,慢性肺曲霉病的诊断与治疗,2015. PIM Version 1,宿主免疫状态与曲霉菌感染类型的内在关系1,1.Kosmidis C， et al. Thorax. 2015；70：270-277,曲霉病的发生频率,曲霉病的发生频率,侵袭曲霉病,亚急性侵袭曲霉病,慢性肺曲霉病,单发曲霉球,曲霉支气管炎,变态反应性肺支气管曲霉病,严重哮喘伴真菌过敏,免疫功能,肺结构破坏,免疫亢进,慢性肺曲霉病 ：CPA（Chronic Pulmonary Aspergillosis）更多的是一种疾病的惰性方式表现，通常在具有肺部基础疾病的患者中发生。患者不处于免疫抑制或出于部分抑制状态下。,Present b
2、y David Denning,ECCMID 10th May 2015 in Barcelona,慢性肺曲霉菌病-疾病分类 Chronic Pulmonary Aspergillosis - subsets,单发曲霉球 Simple/single Aspergilloma曲霉肉芽肿病 Aspergillus nodule(s)慢性空腔曲霉菌病/复杂曲霉球病 Chronic Cavitary Pulmonary Aspergillosis/Complex Aspergilloma (CCPA)慢性纤维化肺曲霉菌病 Chronic Fibrosing Pulmonary Aspergillosi
3、s (CFPA)亚急性侵袭性/半侵袭性/慢性坏死性肺曲霉菌病 Subacute invasive(SIA)/Semi-Invasive/Chronic Necrotizing Pulmonary Aspergillosis (CNPA)注：真菌球（曲霉球）可出现在以上除曲霉菌肉芽肿之外的任意一种情况中 fungal balls (aspergilloma) may be seen in any of these conditions, except Aspergillus nodule,Present by David Denning,ECCMID 10th May 2015 in Barce
4、lona,慢性曲霉菌病临床表现分类 Clinical phenotypes of chronic Aspergillus spp diseases,单发曲霉球 Single/simple aspergilloma,慢性坏死性/亚急性肺曲霉菌病 Chronic necrotizing pulmonary aspergillosis (CNPA) or subacute Invasive aspergillosis (SAI),慢性空腔性肺曲霉菌病 Chronic cavitary pulmonary aspergillosis (CCPA),慢性纤维化肺曲霉菌病 Chronic fibrosin
5、g pulmonary aspergillosis (CFPA),曲霉菌肉芽肿 Aspergillus nodule(s),2015年CPA的描述,1.Kosmidis C， et al. Thorax. 2015；70：270-277,慢性空腔性肺曲霉病（CCPA）1,慢性纤维性肺曲霉病（CFPA）1,慢性坏死性肺曲霉病（CNPA）1,在一些程度的免疫抑制下（如：AIDS，激素治疗，糖尿病，酒精中毒）可以表现为相对较快的症状进展（几周到几个月） 随着时间更快的疾病演变,患者缓慢的疾病演变，伴有单个或多个肺部空腔，通常是厚壁空腔。空腔内伴或不伴真菌球（曲霉球），患者同时伴发胸膜纤维化 出现在无
6、明显免疫抑制患者中,在一些慢性空腔性肺曲霉病案例中，如患者未治疗会继发出现单侧广泛的肺纤维化。纤维化会随时间推移进展累及真个肺部。,曲霉球（Aspergilloma）,曲霉球是肺部空腔内真菌菌丝，纤维蛋白，粘膜和细胞碎片缠绕形成的原型组合物 在2cm的肺部空腔内罹患曲霉球的风险是15-20%,如果有一个独立的空腔，患者可以诊断为点一曲霉球。曲霉球可以稳定的存在几个月，伴或不伴有轻微症状,复杂曲霉球实际上就是慢性空腔性肺曲霉病，需要按后者进行患者管理。曲霉球最严重的合并症是可能危及生命的咳血,曲霉结节（Aspergillus Nodule）,曲霉结节通常通过CT扫描能够发现。在临床上由于其与恶性
7、肿瘤相似，常作为伪肿瘤的表现。曲霉结节的诊断通常通过活检获得。如果病灶是惰性的，尚不明确它的治疗指证。更为恰当的是给予低剂量的CT随访,单纯曲霉球Simple Aspergilloma,复杂曲霉球Simple Aspergilloma,慢性肺曲霉病类型和疾病演化,1.Kosmidis C， et al. Thorax. 2015；70：270-277,慢性肺曲霉病的各种类型不是完全割裂的个体，一种类型随着时间段推移可以逐步演化成另一种。如，CCPA随着患者持续的免疫抑制可以逐步变化为亚急性肺曲霉病（SAIA）。亚急性曲霉病在抗真菌治疗下同样可以逐步演化成CCPA。1,2.David W Den
8、ning et al. CID. 2003;37(Suppl 3):s265-80,Denning 推荐的疾病类型和发病机理2,慢性肺曲霉病常见的基础疾病5,5.N.L.Smith， et al. Eur Respir J. 2011；37：865-872,Smith 等人5分析了126位慢性肺曲霉病患者的基础状态。发现许多患者在诊断为慢性肺曲霉病时表现为多个基础状态，平均每个案例都有1.8个基础疾病状态。,结核分枝杆菌感染（15.3%）和非结核分枝杆菌感染（14.9%）为最常见的原发疾病。,TB-CPA流行病学人群预估1,1.Kosmidis C， et al. Thorax. 2015；7
9、0：270-277,慢性肺曲霉病患者中既往有结核病史的百分比从15.3%（英国曼彻斯特）到93%（韩国）,TB痰检测转阴后1年曲霉球的发生率为14%，4年后为22%， 根据早前英国的研究显示抗结核治疗成功后1年患者曲霉沉淀素的阳性率为25%,2011年Denning 等人 6通过TB的发病率及TB-CPA发生率之间的关系测算了CPA的年发病率和5年发病率,年肺结核发生案例,12个月内肺结核死亡案例,%伴空洞形成 （7-35）,%不伴空洞形成 （65-93）,%发生CPA（12-22）,%发生CPA（1-4）,1年肺结核继发CPA总人数,滚动年内死于CPA患者,滚动年内CPA手术患者,5年肺结核
10、继发CPA的发病率,6.David.W Denning， et al. Bull World Health Organ 2011;89：864-872,TB-CPA流行病学人群预估（2）6,6.David.W Denning， et al. Bull World Health Organ 2011;89：864-872,预估全球年TB 继发CPA患者为37万人,年结核病继发CPA人数/人,预估中国年TB继发CPA患者人数约为6.7万人,全球5年预计肺结核继发慢性肺曲霉病患者约为117万人，中国发病率处于中等约为16.2/100 000人,CPA和结核分枝杆菌感染的相似1,1.Kosmidis
11、C， et al. Thorax. 2015；70：270-277,随着时间患者影像学的演变是缓慢的可能需要几年的之间，同时可能最初会与其他疾病状态相混淆如TB,一个慢性肺曲霉病患者系列的X 线胸片,2001年1月,2002年2月,2003年4月,2003年7月,非结核分枝杆感染合并CPA 3,3.Desai SR et al. Eur Radiol. 2015 Mar 20. Epub ahead of print,在临床实践中，曲霉病和非结核分枝杆菌感染可能同时存在，同时合并感染常对应不良预后。慢性肺曲霉病通常不导致由于肺组织和肺容量丢失导致阴影。,如图所示的是由于慢性肺曲霉病和非结核分枝
12、杆菌导致合并感染导致的疾病进展。 胸片显示双侧上叶肺容量的减少。在左上叶有不清晰的阴影，同时伴有均匀的胸膜增厚。血清曲霉沉淀素和曲霉特异性IgE升高，但没有结核分枝感染的临床证据。,如图所示给予伊曲康唑口服治疗4个月后随访胸片显示左上肺阴影的进展右侧显示气液平。痰培养岸边分枝杆菌和堪萨斯分枝杆菌阳性。尽管给予抗结核治疗，患者仍然与15个月后死亡,慢性肺曲霉病和结核分枝杆菌感染的鉴别困境3,3.Chris Kosmidis et al. Thorax .2013;70:270-277,慢性肺曲霉病可能被低估为寄望TB治疗后的并发症，同时一些患者可能被误诊为结核病复发。这两种疾病的症状非常相似.,
13、Chris Kosmidis, MD, PhD Consultant in Infectious Diseases, National Aspergillosis Centre University Hospital of South Manchester,5. Kim et al. CID.2015;16:1-9,统计下的肺曲霉病与肺结核病的影像学相似的征象,IPA,TB P值,IPA,TB P值,血管侵袭性,气道侵袭性,大结节（直径= 1 cm ）,单发,多发,团块样实变,单发,多发,单发,多发,梗死样实变,晕轮征,连串的小叶中央结节（1cm）,树丫征,远端支气管 实变,磨玻璃影,平缓的支
14、气管壁增厚,空腔,内部低衰减灶,IPA,TB P值,坏死性病灶,反晕征,IPA,TB P值,其他影像表现,空气支气管造影,肺不张,门/纵隔 淋巴结肿大,胸腔积液,心包积液,陈旧结核痂,局部典型病灶,右上肺叶,右中肺叶,右下肺叶,左下肺叶,左上肺叶,双侧弥漫渗出,难以忽视TB之后的慢性肺曲霉病感染,3.Chris Kosmidis et al. Thorax .2013;70:270-277,世界范围内导致慢性肺曲霉病最常见的预测因素是既往有结核分枝杆菌（TB）感染3,根据基于流行病学预测以慢性肺曲霉病为结局的TB患者总计达120万人,通过CT留调显示有超过*30%的TB患者仍然会有陈旧性空腔，
15、多耐药结核的比例会更高,CPA患者既往有TB感染的比率从15.3%-93%,患者成功抗结核治疗痰检测转阴后1年，25%患者曲霉沉淀素检测呈阳性,= 120万CPA患者,ABPA-CPA流行病学人群预估,7.David.W Denning， et al. Medical Mycology . 2013;51：361-370,来自中国-伊朗-新西兰-沙特-南非的数据我们估计成年哮喘患者中ABPA的发病率约为2.5%（范围0.72%-3.5%)（区域性回顾）。ABPA患者肺空腔的发病率约为10%。,据此模型预测，全球有480万ABPA患者，同时其中有40万患者合并CPA,按中等发病率估计，全球有48
16、0万ABPA患者，东-南亚哮喘患者ABPA的发病率为0.7%-3.5%，其中CPA的发病率为7%-20%,ABPA-CPA患者人数/千人,预估中国5年ABPA-CPA的发病率约为4.1万人（ABPA中等发病率的10%估计）,预估各国5年ABPA-CPA的发病率（ABPA中等发病率的10%估计）,+,+,+,结节病-CPA8流行病学人群预估,6.David.W Denning， et al. Eur Respir J 2013;41：621-626,Denning 等人8在欧洲呼吸病杂志上根据流行病数据预估全球年新增结节并发病率为34万人，累计发病率约为123万人。,在3-12%的结节病案例中合并CPA，用6%的频率我们预估全球目前有7.1万结节病合并慢性肺曲霉病的患者,结节并发病率 人/100000人,2.1人/100000人,441,结节病-CPA年新增患者人数 /人,根据2005年全球人口统计，按结节病合并CPA发病率6%计算，每年中国年新增发病率为 441人,慢性肺曲霉病的临床特点3,
