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1、中国万名雾化糖皮质激素治疗患者健康状况调查,SHINE Survey of Health status in ICS Nebulization Experience,2008-3-15 上海,内 容,哮喘 AECOPD 其他,是一种慢性的气道炎症 由多种细胞（嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞、气道上皮细胞等）及细胞组分共同参与 慢性炎症导致气道高反应性的增加,通常出现广泛多变的可逆性气流受限，并引起反复发作性的喘息、气急、胸闷或咳嗽等症状，常在夜间和清晨发作、加剧 多数患者可自行缓解或经治疗缓解,哮喘的定义,Global Initiative for Asthma. Update
2、d 2005 from the 2004 document.,哮喘急性发作期的定义,短期内气短、咳嗽、喘息、胸闷或上述症状的组合突然发生或加重，常见呼吸窘迫、肺功能测定（PEF/FEV1）有呼气流量降低。症状加重常见于PEF的恶化，少数患者症状无显著加重，而肺功能显著下降，特别多见于曾有濒死性哮喘发作的患者，且更多见于男性。,缓解症状药物: 需要时吸入速效2激动剂,控制药: 每天吸入糖皮质激素,控制药: 每天吸入糖皮质激素 每天吸入长效 2受体激动剂,控制药: 每天吸入糖皮质激素 每天吸入长效 2受体激动剂 其他 (按需),当哮喘被控制，则降级治疗监测,第一级 间歇性,第二级 轻度持续性,第三
3、级中度持续性,第四级 重度持续性,降级,结果:哮喘控制,最佳治疗效果,控制药: 无需用药,-茶碱缓释剂-白三烯-口服长效 2-激动剂-口服肾上腺皮质激素,Global Initiative for Asthma. Updated 2005 from the 2004 document.,GINA推荐： 除第一级（间歇性）外所有级别的哮喘需长期应用ICS,治疗目标,尽快缓解气流阻塞纠正低氧血症恢复肺功能，达到完全缓解预防病情进一步恶化或再发作防治并发症制定长期治疗方案，长期达到完全控制,治疗措施,一般治疗 氧疗 药物治疗支气管扩张剂 糖皮质激素 抗组胺药 白三烯调节剂 其他,糖皮质激素(GCS)
4、的抗炎作用机制,糖皮质激素(GCS)的抗炎作用机制,Barnes PJ. Am Rev Respir Dis 1990.,全身糖皮质激素,常用药物 口服：泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙 静脉：甲泼尼龙、琥珀酸氢化可的松 剂量和疗程：使急性发作尽快完全缓解及避免近期复发的最低剂量和疗程，尽量不用/少用地塞米松。 原则 掌握指征，及时应用合适剂量及疗程 减量同时加用ICS,影响吸入糖皮质激素局部和全身作用的因素,局部作用 激素受体亲和力 局部抗炎强度(皮肤变白实验) 气道滞留时间长 糖皮质激素受体部位沉积量高 脂溶性/水溶性,全身作用 全身分布容积 肝脏首过代谢率 血浆半衰期长短 进入全身的药物活性,
5、100 80 60 40 20 0 -20,0 1 2 3 4 5 6 7 8,占原始水平的,BUD FP BDP Hydrocortisone,大鼠气管以同位素标记药物表面灌流后滞留时间比较,灌流后时间(小时),(Miller-Larsson et al. 1994),布地奈德在气道实际滞留时间长,原因： 有一定水溶性，14mg/ml，因此在粘液中浓度高，与粘膜上皮结合多 独有的酯化作用，可与脂肪酸形成结合物，延长半衰期,布地奈德在气道实际滞留时间长,布地奈德的独特作用机制,* Miller-Larsson, Mattsson H, Hjertberg E, et al. Drug Meta
6、b Dispos 1998; 26(7): 623-30,Thorsson et al. 1998,人肺内的酯化作用,每 7 个病人中有1个: 入院治疗 每 5 个病人中有1个: 急诊治疗 每 2 个病人中有1个: 发病时即刻就诊 但是 每 7 个病人中仅有1个: 使用吸入皮质激素,Lai CK et al. J Allergy Clin Immunol 2003; 111(2):263-8.,亚太地区调查：哮喘病人吸入激素应用不足,2004 ATS/ ERS 有关COPD定义,慢性阻塞性肺病 (COPD) 是一种可预防、可治疗的、以不完全可逆的气流受限为主要特征的疾病。由于有害颗粒或气体（主
7、要是吸烟）的影响，肺部产生异常的炎症反应，从而产生气流受限，常呈进行性加重。COPD不仅影响肺，也可以引起显著的全身反应。,ATS/ERS position paper. Eur Respir J 2004; 23: 932-946,AECOPD（COPD急性加重）,AECOPD ，导致患者的症状加重，常规治疗无效,Macnee W et al.Swiss Med Wkly 2003;133:247-257,AECOPD,COPD,症状加重 咳嗽、痰量、脓性痰、呼吸困难,规则治疗无效 症状加重，规则治疗无效，需改变治疗方案,AECOPD的死亡率高,AECOPD的高死亡率使及时治疗更显重要,AE
8、COPD患者的死亡率（）,24,30,65岁患者,ICU中患者,Norbert F et al.Chest 2000;117:376s-379s,COPD治疗目标,短期目标: 缓解症状 长期目标: 保持肺功能在可能范围的最佳状态，防止进一步受损 减少急性加重 改善活动能力，提高生命质量 降低病死率 入院,GOLD, updated 2003,AECOPD的治疗,2-激动剂 抗胆碱能药物 茶碱 应用糖皮质激素 抗生素,在应用支气管舒张剂基础上加用糖皮质激素是治疗AECOPD的重要方案,GOLD, updated 2003,糖皮质激素有效治疗AECOPD,Davies et al LANCET 1
9、999, 354; 456-60,使用全身糖皮质激素的担忧,高血糖 免疫功能受抑 肌纤维变性或坏死 骨质疏松 肾上腺皮质功能抑制,杨世生等，药理学2005年版：127,全身使用糖皮质激素的副作用限制了其在COPD的临床使用，临床上需要局部高效，全身安全的糖皮质激素,雾化吸入糖皮质激素的优势,雾化吸入糖皮质激素作用迅速，安全性高效 使其成为治疗AECOPD的可能选择,直接进入 支气管和肺部,减少了全身药物的用量,使用安全可靠,雾化吸入糖皮质激素,迅速发挥作用,副作用小,无需特殊吸入技巧,糖皮质激素的二种作用机制,经典机制基因组机制 (genomic mechanism) 胞内受体, intrac
10、ellular glucocorticoid receptor, iGR非经典机制非基因组机制 (non-genomic mechanism) 膜受体介导的特异性作用 (mGR),起效快 可同时吸入几种药物 不含刺激物 无需患者主动吸气配合，特别适用于婴幼儿、年老体弱或急性发作的哮喘病人,雾化吸入特点和适用人群,治疗哮喘急性发作疗效 与全身激素相似,Matthews et al. Acta Paediatr 1999; 88: 841843,随机双盲双模拟平行组研究，46例5-16岁的重度哮喘发作患儿入选，经雾化吸入普米克令舒或口服强的松龙治疗24小时内哮喘症状的改变,在呼吸急促症状改善方面普
11、米克令舒组优于口服强的松龙组，在喘息症状改善方面，两组无显著性差异分级：0=无；1=轻度；2=中度；3=重度,0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0,FEV1变化的绝对值（升）,0 -0.8 -1.6 -2.4 -3.2 -4.0,哮喘症状评分的改善值*,喘息,呼吸急促,NS,NS,P0.05,吸入用布地奈德混悬液 （2mg q8hx3，n=23） 口服强的松龙 （2mg/kg体重 最高40mg， 0,24hr时，n=23）,治疗哮喘急性发作疗效 比全身激素更好,Devidayal, Singhi S, Kumar L, et al. Acta Paediatr. 1999;88(8):8
12、35-40.,100 80 60 40 20 0,急性哮喘完全缓解比例（%),雾化治疗后0小时,雾化治疗后1小时,雾化治疗后2小时,雾化吸入普米克令舒 (0.8mg共3次，间隔半小时)+雾化吸入沙丁胺醇(0.15mg/kg共3次，间隔半小时) n=41口服强的松龙(雾化吸入沙丁胺醇之前，2mg/kg)+ 雾化吸入沙丁胺醇(0.15mg/kg共3次，间隔半小时) n=39,P0.001,P0.001,P0.001,随机双盲双安慰剂对照研究，80例2-12岁中重度哮喘急性发作患儿入选，普米克令舒组在完全缓解比例(%)优于全身激素组,每日两次对激素依赖型持续性哮喘疗效,Shapiro G. et a
13、l. J Allery Clin Immunol. 1998;102:789-796.,随机 双盲安慰剂对照平行组研究，178例4-8岁长期吸入激素史的儿童随机接受普米克令舒0.25mg、0.50mg、1.0mg或安慰剂治疗。,0 -0.1 -0.2 -0.3 -0.4 -0.5 -0.6,相对基线值哮喘症状变化值,普米克令舒剂量,安慰剂,0.25mg 一天二次,0.5mg 一天二次,1mg 一天二次,*,*,*,*,*,*,与安慰剂相比 *P0.05 *P0.01,18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 -2 -4,相对基线值PEF的变化值（升/分）,*,*,*,*,与安慰剂相比
14、*P0.05 *P0.01,夜间日间,晨间傍晚,普米克令舒剂量,安慰剂,0.25mg 一天二次,0.5mg 一天二次,1mg 一天二次,用于雾化吸入获美国FDA批准,Szefler SJ, Lyzell E, Fitzpatrick S, et al. Ann Allergy Asthma Immunol. 2004;93(1):83-90.,FDA批准可用于 雾化吸入的糖皮质激素,布地奈德(普米克令舒) 二丙酸倍氯米松 地塞米松 曲安奈德,X,X,X,安全性良好 相关不良反应的发生与安慰剂组相似,Kemp JP, Skoner DP, Szefler SJ, et al. Ann Aller
15、gy Asthma Immunol. 1999;83(3):231-9.,100 80 60 40 20 0,不良事件发生率（%）,37% 45%,21% 28%,9% 10%,7% 8%,呼吸道感染 发热 头痛 咽痛,多中心随机双盲安慰剂对照平行组试验，359例6月-8岁持续性哮喘患儿入选，接受普米克令舒 0.25mg、0.5mg、1mg或安慰剂每天一次治疗，共12周。12周后普米克令舒组不良事件发生率与 安慰剂组相似，安全性良好。,普米克令舒 (n=267) 安慰剂(n=92),全身影响小,Wilson AM, et al. Chest 1998; 114(4):1022-1027,500 400 300 200 100 0,早晨8时皮质醇浓度(nmol/L),P0.0001,强的松龙 5mg 10mg 20mg,皮质激素剂量(mg/天),
