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1、新证据下晚期结直肠癌 整体治疗策略探讨,整体治疗策略的应用显著延长了mCRC患者的OS,Cunningham, et al. Lancet 1998; 2. Van Cutsem, et al. BJC 2004; 3. Rothenberg, et al. JCO 2003 4. Hurwitz, et al. NEJM 2004; 5. Cunningham, et al. NEJM 2004; 6. Van Cutsem, et al. NEJM 2009 7. Van Cutsem, et al. JCO 2007; 8. Van Cutsem, et al, JCO 2012; 9.
2、 Grothey, Van Cutsem, et al. Lancet 2012,整体治疗策略=充分运用+合理布局有效药物,瑞戈非尼,mCRC患者整体布局之一线治疗选择,ESMO指南明确提出一线治疗决策制定的驱动因素,毒性 灵活性 生活质量 / 患者偏好 社会经济因素,年龄 体力状态 器官功能 合并症,临床表现 / 肿瘤负荷 / 肿瘤部位 RAS突变状态 BRAF突变状态,患者特征不同患者给予不同治疗强度,三药治疗 靶向 诱导 + 维持,单药治疗 靶向,治疗强度,患者特征,肿瘤特征不同RAS基因状态不同治疗选择,准确的RAS检测必须包括完整的KRAS及NRAS,RAS检测,不同分子分型指导不同
3、靶向药物选择,RAS WT 47%,RAS MT 46%,BRAF MT 7%,贝伐珠单抗 /西妥昔单抗,31.2m,32m,（80405 OS相当）,贝伐珠单抗,高强度治疗,Sorich, et al. Ann Oncol 2014,CRC中的突变状态有预后作用: 野生型 RAS MT BRAF MT,Sinicrope. 2015.,以5-Fu为基础的辅助化疗的III期结直肠癌 (n = 737),0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,0,12,347 311 265 236 215 197 270 233 187 163 148 140 28 22 18 15
4、 13 13 33 27 26 23 19 19 59 51 46 44 40 39,24,36,48,60,5-yr DFS 率 (95% CI) P-值 无BRAFV600E & KRAS, pMMR突变 65.3% (65.3-70.6) REF KRAS, pMMR突变 57.7% (60.3-73-9) .0265 BRAFV600E, pMMR突变 49.2% (33.6-72.1) .1770 偶发 dMMR 71.0% (56.4-89.1) .2940 家族性 dMMR 70.9 (60.1-83.6) .1857,月，自诊断起,无事件生存, %,P-值 = .0142,无论
5、进行何种靶向治疗，BRAF突变的mCRC患者的预后都较差,*仅BRAF WT; RAS 和 BRAF WT. #所有治疗组的中位OS. 1. Maughan. 2011; 2. Bokemeyer. 2012; 3. Douillard. 2013; 4. Peeters. 2014; 5. Price. 2011; 6. Cremolini. 2014; 7. Loupakis. 2015; 8. Stintzing. 2014; 9. Stintzing. 2015.,FOLFOXIRI + Bevacizumab的强化方案可以部分改善 BRAF MT mCRC的不良预后,1. Cremo
6、lini. 2014; 2. Loupakis. 2015.,一线FOLFOXIRI + 贝伐珠单抗 vs FOLFIRI +贝伐珠单抗的III期临床研究 FOLFOXIRI +贝伐珠单抗的获益与BRAF 或 RAS突变状态无关 FOLFOXIRI +贝伐珠单抗可能为BRAF MT mCRC患者带来最长OS的机会,HR = 0.77 n = 508,HR = 0.78 n = 236,HR = 0.57 n = 28,HR = 0.80 n = 508,HR = 0.88 n = 236,HR = 0.54 n = 28,ESMO 和 NCCN对于BRAF MT患者的推荐,1. Van Cut
7、sem. 2014; 2. NCCN Guidelines. 2015.,ESMO 认为1 “BRAF突变患者不能从单独的抗-EGFR抗体或者其联合细胞毒药物方案获益的证据正在不断累积” “患者可能从更强化的治疗方案中获益, 例如FOLFOXIRI/ bev能使这部分预后较差的人群获益增大” NCCN认为2 “V600E BRAF 突变的患者的预后更差. 目前没有足够的数据来指导在BRAF V600E突变患者的一线治疗中在化疗方案的基础上联合抗-EGFR药物的治疗。有限的可用数据表明当一线治疗进展后抗-EGFR单克隆抗体在V600E突变的患者中仍没有抗肿瘤活性。”,右半结肠,左半结肠,肿瘤特征
8、不同肿瘤部位生物学特征不同,回顾性分析包含6个荟萃分析，12个回顾性，62个观察研究和7个追加支持文章 BRAF, v-raf小鼠肉瘤病毒癌基因同源物B1; CIMP, cytosine-鸟苷(CpG岛甲基化表型; MSI,微卫星不稳定性; TNM,美国癌症肿瘤联合委员会，肿瘤-淋巴-转移阶段;,1. Lee GH, et al. Eur J Surg Oncol 2015;41:300308,右半40%,左半60%,(K)RAS WT右半结肠癌：贝伐珠单抗优于西妥昔单抗，OS获益显著,1,Heinemann V, et al. Presented at: ASCO. 2014 (abstr
9、3600). 2,Venook AP, et al. 2016 ASCO Abstract 3504 3, Houts A, et al. Poster. ASCO GI. 2016 (abstr 550),(K)RAS WT左半结肠癌： 两种靶向药物较单纯化疗均有获益，西妥昔单抗有优势,无p值,P=0.01,(K)RAS WT 左半 单纯化疗中位OS 20个月左右 3,1,Heinemann V, et al. Presented at: ASCO. 2014 (abstr 3600). 2,Venook AP, et al. 2016 ASCO Abstract 3504 3，Wang e
10、t al. Chinese Journal of Cancer (2015)34:24,药物的选择需考虑患者的肿瘤特征、患者特征、治疗特征,FIRE3 1,CALGB 80405 2,80405研究显示在左半结肠中： KRAS WT左半结肠mCRC西妥昔单抗较贝伐珠单抗OS获益近5个月，而PFS获益有限（12.4mo vs 11.2mo）,右侧（R）定义为盲肠至结肠肝曲 左侧（L）定义为结肠脾曲至直肠 横位（T）定义为结肠肝曲至脾曲,是否与后续治疗、治疗顺序有关？,Venook AP, et al. 2016 ASCO Abstract 3504,2017版NCCN重大更新： 左右半结肠癌之争
11、，终入指南,治疗特征,方案毒性,灵活性,生活质量,患者偏好,社会经济因素,治疗特征,Published online 2016 Jan 14.,转移性结直肠癌维持治疗中国专家共识,治疗特征维持治疗得到各大指南一致推荐,2015 ESMO Guideline,贝伐珠单抗维持治疗可进一步延长一线PFS,OS亚组分析,贝伐珠单抗维持治疗的优势人群CAIRO3,RAS/BRAF状态,CR/PR、同时性转移/原发灶切除患者的获益可能最大 RAS(BRAF)野生型患者中，卡培他滨-贝伐珠单抗维持治疗较观察显著改善PFS2/OS,2016 ASCO,贝伐珠单抗比西妥昔单抗有更好的耐受性,贝伐珠单抗与西妥昔单
12、抗QoL及皮肤相关毒性比较,Venook A, et al. 2014 ASCO Abstract LBA3.,PAP优化大幅降低经济负担, 使更多患者获益,安维汀PAP方案（ITT）：,*爱必妥一线PFS为11个月 *安维汀维持治疗PFS月1213个月（CAIRO3、AIO0207）TML跨线PFS为5.7个月 *安维汀月治疗费用3万，爱必妥7万（首剂高剂量）,自付4个月，12万 至第2次疾病进展,PD1,PD2,（月）,4,爱必妥新PAP方案（RAS WT）：,自付4个月，29万 至第1次疾病进展,月,（月）,1+3循环,9,2,2,1,3,1,3,5.7,1+3循环,mCRC患者的一线治
13、疗决策需充分考虑三大特征,化疗 + 贝伐珠单抗,化疗 + 靶向药物,再评估/每2-3个月评估肿瘤缓解情况,RAS WT,RAS MT,BRAF MT,疾病控制,治疗特征,肿瘤特征,右半,左半,化疗 + 贝伐珠单抗,化疗 + 贝伐珠单抗,化疗 + 西妥昔单抗,Fit,Unfit,Unfit (但可能获益）,患者的临床分类,疾病进展,高强度治疗,继续治疗,暂停治疗,维持治疗,患者特征,一线治疗,综合三大特征，贝伐珠单抗一线治疗能为更多mCRC患者带来治疗获益,贝伐珠单抗耐受性更佳 PAP项目大幅降低患者经济负担,RAS野生型人群中，贝伐珠单抗和西妥昔单抗疗效相当 EGFR的使用需检测更多基因状态
14、肿瘤部位是新的考量因素,贝伐珠单抗用于老年患者同样获益且安全性良好,患者特征,治疗特征,肿瘤特征,mCRC患者的二线治疗选择,抗血管生成治疗跨线/二线应用显示出一致的OS获益,1.Van Cutsem, et al. JCO 2012. 2. Bennouna, et al. Lancet Oncol 2013 3. 2015 ASCO GI Abstract 512,SPIRITT研究： 二线换用帕尼单抗不优于贝伐珠单抗跨线,主要终点： PFS 次要终点：缓解率, 缓解持续时间, 至进展时间, 至缓解时间, 疾病控制率, 总生存,HR=1.01 （0.68-1.50）,HR=1.06 （0.
15、75-1.49）,0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32,0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56,Prodige 18： 二线换用西妥昔单抗不优于贝伐珠单抗跨线,主要终点： 4个月PFS 次要终点：ORR、中位PFS、OS、安全性、生活质量(EORTC QLQ-C30标准),2016 ASCO,1:1,组织学或细胞学确认为结肠腺癌,*CT: FOLFIRI or mFOLFOX6, cross over,mCRC患者的三线治疗选择,BOND研究： 西妥昔单抗联合化疗用于mCRC三线治疗,主要研究终点
16、: ORR,Cunningham D, et al. N Engl J Med 2004;351:337345,79.4%的患者接受过2次以上治疗,Grothey etal，Lancet 2013; 381: 30312,*患者接受的标准治疗包括FU、奥沙利铂、伊立替康、安维汀与西妥昔单抗或帕尼单(仅KRAS野生型),CORRECT研究： 瑞戈非尼三线治疗所有标准治疗方案失败的mCRC,初始不可切除mCRC整体治疗策略选择,1L,2L,3L/4L,RAS MT,RAS WT,原发灶右半结肠,原发灶左半结肠,其他治疗,CT+贝伐珠单抗,CT+贝伐珠单抗,其他治疗,CT+贝伐珠单抗,CT+贝伐珠单抗,其他治疗,CT+ 贝伐珠单抗,CT+西妥昔单抗,CT+贝伐珠单抗,总 结,个体化治疗时代，一线治疗决策应充分考虑患者特征、肿瘤特征、以及治疗特征，来制定治疗方案 贝伐珠单抗不受基因状态及肿瘤部位的影响，且一线维持并跨线的整体治疗策略能最大化mCRC患者的生存获益。 通过现象看本质，肠癌分子分型下的精准治疗是必然趋势。,
