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1、1,血液凝固、促凝药与抗凝药,中南大学湘雅医院药剂科 尹 桃,2,凝血的生理过程 促凝血药（止血药） 抗凝药 抗血小板药物 止血药的合理使用,主要内容,3,血液流动性,血液存在着凝血和抗凝血、纤溶和抗纤溶两个对立、统一的机制，二者保持动态平衡，共同维持血液的流动性,4,血液凝固,血液凝固通过内源性和外源性（如血管损伤）两种类型的原因而启动。此过程需多种凝血因子参加，最终生成纤维蛋白、并网罗血小板而形成血凝块,5,血液凝固和生理性止血,血液凝固:血液由流动的液态变成不能流动的凝胶状态的过程 生理性止血:机体正常状况下小血管破损引起的出血几分钟内自行停止的过程,6,生理性止血过程,1、受损局部血管
2、收缩 2、血小板聚集形成血小板栓 3、血液凝固形成牢固止血栓,7,生理性止血的3个过程,8,按国际命名法编号的凝血因子编 号 同 义 名 因子 纤维蛋白原（fibrinogen） 因子 凝血酶原(prothrombin) 因子 组织凝血激素(tissue thromboplastin) 因子 Ca2+ 因子 前加速素(proaccelerin) 因子 前转变素(proconvertin) 因子 抗血友病因子(antihemophilic factor,AHF) 因子 血浆凝血激酶(plasma thromboplastin component,PTC) 因子 Stuart-Prower因子 因
3、子 血浆凝血激酶前质(plasma thromboplastin antecedent,PTA) 因子 接触因子(contact factor) 因子 纤维蛋白稳定因子(fibrin-stabilizing factor),9,凝血过程的三个基本步骤：1.凝血酶原激活物的形成 2.凝血酶原（）凝血酶（a）3.纤维蛋白原（）纤维蛋白血细胞（可溶性） (血凝块),10,按启动方式（形成凝血酶原激活物的过 程）不同可分：1.内源性凝血 由因子启动；2.外源性凝血 由组织因子（）启动,11,凝血与纤溶,12,止血药（促凝血药）：指能加速血液凝固或降低毛细血管通透性，使出血停止的药物,13,影响止血的因
4、素,血管的作用 血小板因素 血液凝固机制 纤溶系统,14,止血药的分类：依据作用位点,血管 收缩,出血 减慢,血小板 聚集,凝血系 统启动,纤溶系 统启动,血小板 血栓,二期 止血栓,止血栓 溶解,1,2,3,4,出血 减慢,1,15,常用止血药分类,1、作用于血管壁的止血药物 如：安络血、垂体后叶素 2、作用于血小板的止血药物 如：止血敏、新凝灵 3、作用于凝血过程的止血药物 如：凝血酶、凝血酶原复合物、血凝酶 4、抗纤维蛋白溶解的止血药物如：6-氨基己酸、氨甲苯酸、氨甲环酸、抑肽酶 5、其他止血用药：局部用药（明胶海绵等），中成药,16,卡巴克络（安络血，肾上腺色腙）：1、降低毛细血管的通
5、透性2、增加毛细血管对损伤的抵抗力3、增进断裂毛细血管断端的回缩而止血用于毛细血管通透性增加而引起的出血如特发性紫癜、视网膜出血、鼻出血、咯血等。主要用于内科性出血。口服、肌注、静注、静滴。 酚磺乙胺（止血敏）：增强毛细血管抵抗力，降低毛细血管通透性，减少血液渗出；增加血液中血小板的数量，促进血小板释放凝血活性物质。预防和治疗外科手术出血、血小板减少性紫癜引起的出血。肌注、静注、静滴。,1、作用于血管的药物,17,垂体后叶素,由猪、牛、羊等动物的脑垂体中提取，含催产素和抗利尿素 作用机理： 催产素使子宫平滑肌收缩，可应用于产后出血 抗利尿素（加压素）直接收缩血管平滑肌，可减少肺静脉、门静脉的血
6、流量 适应症：1 产后大出血，2 肺血管破裂出血，3 肝硬化食道/胃底静脉曲张破裂出血如出现心悸、胸闷、腹痛症状、过敏性休克，应立即停药。 收缩血管，可使血压升高，禁用于高血压病、冠心病、心衰、肺心病者 肌注、静注、静滴。去氨加压素、赖氨加压素：人工合成的加压素,18,酚磺乙胺（止血敏）：除了降低毛细血管通透性，减少血液渗出外；还能增加血液中血小板的数量，促进血小板释放凝血活性物质。预防和治疗外科手术出血、血小板减少性紫癜引起的出血。 醋甘氨酸乙二胺（新凝灵）促进血小板释放活性物质，增强血小板的聚集性和粘附性适应症：用于消化道出血、呼吸道出血、妇科病出血、眼鼻出血等。肌注、静注、静滴。,2、作
7、用于血小板的药物,19,重组人血小板生成素（特比澳）：刺激巨核细胞增殖生长，从而促进体内血小板的生成，升高血小板数目。用于治疗恶性肿瘤化疗后所致的血小板减少症。皮下注射。 血小板悬液: 糖皮质激素：用于免疫性血小板减少症,20,维生素K：维生素K是肝脏合成凝血酶原（因子）的必需物质，天然的K1、K2是脂溶性的，其吸收有赖于胆汁的正常分泌。还参与因子、的合成。用于阻塞性黄疸、疸瘘、慢性腹泻、广泛肠切除所致肠吸收功能不良患者。K3水溶性 口服、肌注,3、作用于凝血过程的药物,21,血凝酶（巴曲酶、巴曲亭、立止血）：从巴西矛头蛇的毒液中分离、精制，糖蛋白，具有类凝血酶样作用和类凝血激酶样作用。类凝血
8、酶样作用能促进出血部位（血管破损部位）的血小板聚集，释放一系列凝血因子，促进纤维蛋白原降解生成纤维蛋白单体。其凝血激酶作用是激活因子，加速凝血酶的生成，促进凝血过程。在完整无损的血管内无促进血小板聚集的作用。用于各类外科手术的止血。,22,血凝酶（巴曲亭、立止血）,原料来源：巴西矛头蝮蛇蛇毒 两种成分： 巴西矛头蝮蛇巴曲酶 磷脂依赖性因子激活物（） 作用环节： 激活凝血因子X 促进纤维蛋白原向纤维蛋白单体转化 适应症： 各种手术的出渗血,23,外源性,内源性, Ca2+,a,a,Ca2+, a, Ca2+磷脂,a,组织损伤释放,凝血酶原,凝血酶, Ca2+磷脂,纤维蛋白原,难溶性纤维蛋白,a,
9、凝血酶原复合物生成阶段,凝血酶生成阶段,纤维蛋白生成阶段,胶原,HMWK,矛头蝮蛇巴曲酶,FXA,磷脂,在血管破损处形成红色血栓达到止血,8,正常血液凝固过程（瀑布学说）,纤维蛋白单体,纤维蛋白单体,脱A肽,脱B肽,可溶性纤维蛋白多聚体,胶原,HMWK,24,血凝酶（巴曲亭、立芷雪）作用特点,血凝酶两个成分从两个环节促进和加速正常的血液凝固过程。 在正常的血管系统中由于没有磷脂的暴露，所以不会发挥作用，没有形成血栓的风险。血凝酶是一个既能够促进出血部位止血又不会在正常血管中形成血栓的安全高效的止血药。,25,血凝酶（巴曲亭、立芷雪）作用特点,起效迅速：在静脉注射的时候5-10分钟起效，20-3
10、0分钟达到峰值。 持续性好：肌肉注射时30分钟起效，药效持续24小时。 应用广泛：术前术中应用可以减少术中出渗血，术后应用可以减少术后渗血。 使用方便：全身应用：静脉注射、肌肉注射、皮下注射。 局部使用：浸润注射、局部湿敷、引流管冲洗,26,凝血酶,作用机理：直接使纤维蛋白原转化成纤维蛋白。形成稳定的凝血块。 适应症：外用局部止血药。用于局部止血和消化道止血。 粉剂，局部外用或口服,27,凝血酶原复合物,组成成分：含凝血因子、及少量其它血浆蛋白，另含肝素及适量枸椽酸钠、氯化钠。 作用机理：激活凝血酶原生成凝血酶。 临床应用： 主要用于预防和治疗因凝血因子缺乏导致的出血，血友病等。 用于逆转抗凝
11、剂(如香豆素类、茚满二酮等)诱导的出血。 急性肝坏死、肝硬化等所致出血的防治 静滴，用前新鲜配制,28,鱼精蛋白,作用机理：能与肝素结合，使失去抗血凝能力。 临床应用：用于因肝素过量而引起的出血，以及自发性出血如咯血等。 静注：用量应与所用肝素相当（1mg硫酸鱼精蛋白可中和100IU肝素），但一次不超过50mg。 静滴，抗自发性出血,人凝血因子（抗甲种血友病因子）： 直接补充机体缺乏的凝血因子。,29,氨基已酸、氨甲苯酸、氨甲环酸、抑肽酶,4、作用于纤溶过程的药物,30,抗纤溶的作用机理,纤维蛋白(原),降解产物,氨基己酸 氨甲环酸 氨甲苯酸 抑肽酶,31,氨基已酸、氨甲苯酸：抑制纤维蛋白溶酶
12、原转化为纤维蛋白溶酶，从而抑制纤维蛋白的溶解。用于纤溶性出血，如脑、肺、子宫、甲状腺、肾上腺等外伤或手术出血。用量过大过久，可引起血栓形成。,32,抑肽酶,抑胰肽酶，胰蛋白酶抑制剂，由牛肺、腮腺或胰腺提取 作用机理：为多肽酶类抗纤溶酶制剂，拮抗纤溶酶; 保护血小板功能 适应症：用于创伤或手术后局部及全身纤溶亢进性出血，DIC引起的继发性纤溶亢进，尿路手术后出血及减少心脏外科手术后渗血 注意事项： 个别病例出现急性过敏反应，休克甚至死亡,33,局部用药：吸收性明胶海绵、氧化纤维素、醛基纤维素、纤维蛋白胶 中成药：云南白药,5、其他止血药物,34,通过影响凝血过程的不同环节而阻止血液凝固的药物。
13、根据作用环节分为2类 阻止纤维蛋白形成：肝素、香豆类 促进纤维蛋白溶解：链激酶、尿激酶,抗凝药,35,抗凝药的作用位点,1、与钙离子络合 2、激活抗凝血酶III 3、拮抗维生素K 4、激活纤溶酶 5、降解纤维蛋白原及纤维蛋白,36,枸橼酸钠（柠檬酸钠）： 可与血中钙离子形成难以解离的络合物，使血中游离钙离子减少，而阻止血液凝固。仅用于体外抗凝血，如输血时预防血凝。 大量输入含有本品的血液时，应注射适量钙剂，预防低钙血症。,1、络合钙离子的药物,37,肝素： 是一种酸性粘多糖，主要由肥大细胞和嗜碱性粒细胞产生，存在于机体大多数组织中，在肝、肺、心和肌组织中更为丰富。最初来自动物肝脏，故名肝素。现
14、多由猪、牛、羊肠黏膜或猪、牛肺中提得。 肝素在体内和体外都具有抗凝作用，肝素抗凝的主要机制在于激活血浆中的一些抗凝蛋白，如抗凝血酶(AT)。抗凝血酶可与许多凝血因子结合，并抑制这些因子的活性，因此影响凝血过程的许多环节。 （1）灭活因子、因子、因子、因子、因子、因子。（2）络合凝血酶原（）。（3）中和组织凝血活素。,2、抗凝血酶的药物,38,天然肝素是一种分子量不均一的混合物，分子量为2000-35000不等。这种不均一是生物合成过程有差异所致，不同分子量肝素的生物作用也不完全相同，一般将分子量在7000以下肝素称为低分子量肝素。 低分子量肝素是由肝素经酶学或化学方法解聚而成。只与抗凝血酶结合
15、，而分子量较大的肝素除了能与抗凝血酶结合外，还能与血小板结合，激活或抑制血小板的聚集与释放。 由于分子量较大的肝素抗凝作用的环节较多，作用较为复杂，易引起出血倾向，而低分子时肝素具有半衰期较长，抗凝效果好和引起出血倾向少等优点，因而更适于作为外源性抗凝剂。,39,肝素的临床应用：（1）防治血栓形成和栓塞：如深部静脉血栓、心肌梗死、肺栓塞、术后血栓形成等。（2）治疗各种原因引起的弥散性血管内凝血（DIC）。（3）其他体内外抗凝：如心导管检查、心脏手术体外循环、血液透析等。 给药过量时，可用鱼精蛋白拮抗，1mg硫酸鱼精蛋白可中和100IU本品。,40,华法林： 香豆素类口服抗凝血药，化学结构与维生
16、素K相似，抗凝血作用机制是竞争性拮抗维生素K的作用。从而导致、的合成与活化障碍，抑制血液凝固。 用于防治血栓栓塞性疾病，如治疗血栓栓塞性静脉炎、心肌梗死的辅助治疗。 主要不良反应为出血，需监测凝血酶原时间，至少是正常值的2540，2530秒。,3、拮抗维生素K的药物,41,链激酶、尿激酶、阿替普酶、瑞替普酶、东菱抗栓酶：促进纤溶酶原变成纤溶酶，溶解纤维蛋白，溶解血栓。治疗血栓栓塞性疾病，如心肌梗死、肺栓塞、脑血管栓塞等。,4、激活纤溶酶的药物,42,去纤酶（降纤酶）：直接溶解纤维蛋白。治疗血栓栓塞性疾病，如心肌梗死、肺栓塞、脑血管栓塞等。 蚓激酶：含有纤维蛋白溶酶原激活物和纤维蛋白溶酶。用于缺血性脑血管病中纤维蛋白原增高及血小板聚集率增高的患者。,
