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1、糖原累积症糖原累积症南山班南山班 陈教全陈教全 2013111071病因病因糖原贮积病为常染色体隐性遗传，由于不能利用储存的糖原导致肝及其他组织的糖原 积累以及某些异常糖原毒性效应。发病机制发病机制糖原累积症的发病机制可分为 10 型，各型的临床表现都是由于不能利用储存的糖原导致肝及其他组织的糖原积累以及某些异常糖原毒性效应的结果。其中 Ia 型又称肝肾型GSD)，是 GSD 中最常见的一型，系由肝、肾组织中的微粒体酶 G6Pase 活性缺乏所致(又称 VOn Gierke 病)。由于葡萄糖 6-磷酸酶的活性减低或缺乏，影响肝糖原转化为葡萄糖，糖原蓄积于肝细胞内，造成肝大、空腹低血糖，并造成血
2、脂、血乳酸、血尿酸增高等一系列代谢紊乱。 糖原合成主要通过四个环节：1.葡萄糖磷酸化;2.尿苷二磷酸葡萄糖生成;3.-l，4 糖苷键;4.-l，6 糖苷键。糖原分解是糖原在磷酸化酶作用下，将 -l，4 糖苷键分解生成 1-磷酸葡萄糖，再由脱支酶作用，将 -l，6 糖苷键水解生成游离的葡萄糖。缺乏糖原代谢有关的酶，糖原合成或分解则发生障碍，导致糖原沉积于组织中而致病。根据酶缺陷和受累组织，GSD 可分为 10 型。其中、型以肝脏病变为主，、型以肌肉组织受损为主，以型 GSD 最为多见。除、型为连锁隐性遗传外，其他为常染色体隐性遗传。发病率约为 1/200001/25000。I 型糖原累积病是由于
3、肝、肾等组织中葡萄糖-6-磷酸酶活性缺陷所造成，是糖原累积病中最为多见者，约占总数的 25%。糖是主要的供能物质，人体所需能量的 50%70%来自糖。糖原是动物体内糖的储存形式，广泛存在于各种组织的细胞内，尤以心、肝、肌肉为主。糖原合成糖原分解正常情况下，葡萄糖-6-磷酸酶分解葡萄糖占肝糖原分解所得葡萄糖的 90%，在维持血糖稳定方面起主导作用。葡萄糖-6-磷酸酶缺乏时，糖原的分解过程发生障碍，致使过多的糖原贮积在肝、肾中，不仅导致其体积明显增大，而且其功能也受到损害。正常人在血糖过低时，胰高糖素分泌随即增高以促进肝糖原分解和葡萄糖异生过程，生成葡萄糖使血糖保持稳定。I 型 GSD 患儿则由于
4、葡萄糖-6-磷酸酶的缺陷，6-磷酸葡萄糖不能进一步水解成葡萄糖，因此由低血糖刺激分泌的胰高糖素不仅不能提高血糖浓度，却使大量糖原分解所产生的部分 6-磷酸葡萄糖进入糖酵解途径;同时，由于 6-磷酸葡萄糖的累积，大部分 l-磷酸葡萄糖又重新再合成糖原;而低血糖又不断导致组织蛋白分解，向肝脏输送葡萄糖异生原料，这些异常代谢都加速了肝糖原的合成。糖代谢异常同时还造成了脂肪代谢紊乱，亢进的葡萄糖异生和糖酵解过程不仅使血中丙酮酸和乳酸含量增高导致酸中毒，还生成了大量乙酰辅酶 A，为脂肪酸和胆固醇的合成提供了原料;同时还产生了合成脂肪和胆固醇所必需的还原型辅酶 I(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸，NADH)和还原型
5、辅酶(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸，NADPH)。此外，低血糖还使胰岛素水平降低，促进外周脂肪组织分解，使游离脂肪酸水平增高。这些代谢改变最终造成了甘油三酯和胆固醇等脂质合成旺盛，临床表现为高脂血症和肝脂肪变性。l 型 GSD 常伴有高尿酸血症，这是由于患儿嘌呤合成代谢亢进所致。6-磷酸葡萄糖的累积促进了磷酸戊糖旁路代谢，生成了过量的 5-磷酸核糖，进而合成磷酸核糖焦磷酸，再在谷氨酰胺磷酸核糖焦磷酸-5-转移酶作用下转化成为 1-氨基-5-磷酸核糖苷，从而促进嘌呤代谢并使其终末代谢产物尿酸增加。糖原累积症型，又称 Pompe 病，为常染色体隐性遗传病，由染色体 17q25.2-q25.3上的酸性麦
6、芽糖编码基因缺陷所致，其缺乏时不能分解糖原，致使糖原累积在溶酶体内并引起肌肉病变病理变化病理变化肝细胞染色较浅，浆膜明显，因胞浆内充满糖原而肿胀且含有中等或大的脂肪滴，其 细胞核亦因富含糖原而特别增大。细胞核内糖原累积、肝脂肪变性明显但无纤维化改变是 本型突出的病理变化。 1I 型糖原累积症： 肾损害：GSD-I 肾病表现多种多样，可表现为蛋白尿，尿蛋白多少不一，也可表现为镜下 血尿和高血压，但两者都较少见。高尿酸血症多见，有代谢性酸中毒及肾结石和（或）肾 钙质沉着，绝大多数患者出现肾肿大的现象。有三例患者在行肾组织病理学检查发现肾小 球系膜增生性病变、局灶节段性肾小球硬化（FSGS）和慢性间
7、质性肾炎。 肾外表现：绝大多数患者出现肝肿大、脾肿大，但转氨酶正常或仅轻度升高。代谢异常表现为明显的高脂血症，且以三酰甘油升高为主，合并高乳酸血症，出血倾向也较常见，最 常见的为皮肤、黏膜出血和鼻衄，也可以合并上消化道出血，约半数左右的患者出现贫血。 并非所有患者都有低血糖发作，空腹血糖低于正常值。 2.型 II 型糖原累积症的主要病理表现为糖原沉积于骨骼肌，心肌和平滑肌，临床可表现为 肌肉无力，心肌肥大，心功能不全等症状，严重者可因呼吸循环衰竭而死亡。 3.型 患者体内堆积多分支糖原，故本病又称界限糊精病。主要表现：低血糖，较型轻 微；肝肿大，可发展为肝纤维化、肝硬化；生长延迟。 4.型 由
8、于本型患者体内堆积有少分支糖原，本病又称支链淀粉病。主要表现为肝肿大、肝 硬化、生长障碍、肌张力低。肝脏呈小结节性肝硬化伴有宽纤维束围绕或插入肝小叶。门 脉区胆管轻度增生。白色的两染性物质或嗜碱性染色物质沉积在肝细胞、心肌、骨骼肌和 脑细胞。肝小叶周边细胞内可发现嗜酸性或无色包涵体沉积在细胞浆，把肝细胞核推向一 侧。患者多于 1 周岁内死于心脏和肝脏衰竭。 5.型 因肌肉缺乏磷酸化酶，患者肌肉中虽有高含量糖原但运动后血中少或无乳酸。该病多 于青少年阶段发作。患者不能完成中度运动，但幅度较小的肌肉活动不受限制，患者的肌 肉易疲劳，易发生肌痉挛，患者可出现肌球蛋白尿。 6.型 主要表现为肝大，低血
9、糖则表现较轻，甚至无低血糖的症状。 7.型 患者运动后肌肉疼痛痉挛，有肌球蛋白尿，轻度非球形红细胞溶血性贫血。 8.磷酸酶 b 激酶缺乏症（或型糖原累积症）： 患者肝大，偶有空腹低血糖，生长迟缓。预后情况预后情况GSDI 型患者在适当的饮食治疗的情况下，他们的神经系统发育可以完全正常，但是，如 果反复发作严重低血糖，则会导致智力缺陷。I 型 GSD 特殊的并发症包括骨质疏松症和病 理性骨折，高尿酸血症会引起症状性的痛风，胰腺炎则是高三酰甘油血症的一个并发症， 部分病例可发现甲状腺功能低下，严重的肺动脉高压。GSDII 型患者根据发病年龄，一般将 Pompe 病分为两大类：婴儿型和晚发型。婴儿型
10、疾病 进展迅速，患者一般一周岁内死于呼吸循环衰竭。晚发型病人一般在 2-6 岁开始发病发， 疾病进展较缓慢，成人发病主要涉及骨骼肌。婴儿型在非洲裔美国人和中国人（主要为台 湾研究数据）发病率较高，而晚发型在荷兰人群发病率较高。GSD型患者可能会出现进行性肝纤维化、肝硬化、肝细胞癌和肝功能衰竭; 在肝脏病后期 可以进行肝移植治疗，肝移植后肝脏 AGL 活性正常，但白细胞 AGL 活性仍缺乏; 所以 GSD型患者需要密切随访肝脏的病理变化。治疗（治疗（GSDIGSDI 型治疗）型治疗）1.由于 GsdI 型会引起患者低血糖，因此我认为可以通过口服玉米淀粉来提高患者的血糖水平，由于玉米淀粉是淀粉酶和
11、支链淀粉的混合物，其中淀粉酶含量为 20%- 30%，煮熟的的 玉米淀粉很快被消化，可以迅速提升葡萄糖含量，同时可以长时间提供足够的外源性葡萄 糖。 2.由于 GsdI 型会引起患者的乳酸含量过高，因此可以服用一些含有碳酸氢钠的药物来中和 乳酸。 3. 由于 I 型糖原累积症是由基因突变导致的疾病，且影响的组织主要为肝和肾，故可考虑 采用基因工程的技术进行治疗。GSD-Ia 是由于葡萄糖 6-磷酸酶基因缺陷而导致的。因此我 们可以通过体外获取葡萄糖 6-磷酸酶基因后通过显微注射法（我所认识的基因注射方法） 向肝和肾的细胞细胞核内直接注射葡萄糖 6-磷酸酶基因让目的基因与宿主细胞的基因完美 结合，不停地重复，让含有葡萄糖 6-磷酸酶基因的细胞不断增殖取代病变的细胞，直到完 全取代病变细胞。
