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1、细胞信息传递,（细胞信号转导）,膜蛋白,膜蛋白镶嵌于脂质双分子层中，是膜功能的主要执行者。 膜蛋白多为糖蛋白，分为受体蛋白、转运蛋白和酶蛋白等。,跨膜信号转导 Transmembrane signal transduction,信号分子：可与细胞受体结合并传递信息的物质：激素、神经递质、生长因子、细胞因子等。 信号转导：指细胞外信号转换成细胞内信使的过程。 信号转导涉及：胞外信号分子、受体、胞内第二信使、胞内效应酶,第一信使（first messenger ）,第一信使：所有通过细胞外液作用于细胞的信号物质均可称为第一信使（如激素和神经递质） 。First messenger: All the
2、 messengers, which reach the cell from extracellular fluid are termed first messenger ( hormones, neurotransmitters).,第二信使（Second messenger）,第二信使：是细胞外信号分子作用于细胞受体后在细胞内产生的信号分子，其作用是将细胞第一信使携带的信息“转达”给胞内靶蛋白。 Second messenger: Substances that serve as a direct relay from the plasma membrane to the biochemi
3、cal machinery inside the cell.,第二信使的特点,第二信使是第一信使与膜受体结合后在细胞膜内侧或胞浆中最早出现、并仅在细胞内部起作用的信号分子。 第二信使在细胞信号转导中起重要作用，在细胞内的浓度可瞬间升高、又能快速降低,并由此调节细胞内代谢系统的酶活性,控制细胞的生命活动。,第二信使的种类,环磷酸腺苷 cAMP: 可激活蛋白激酶AActivates protein kinase A. 环磷酸鸟苷 cGMP :可激活蛋白激酶GActivates protein kinase G. 二酰甘油 DG : 可激活蛋白激酶 Activate protein C. 三磷酸肌醇
4、 IP3: 可释放Ca 2+ Release Ca 2+ 钙离子 Ca 2+ : Activates calmodulin（钙调素） NO（一氧化氮）,NO的发现过程,1977年，Murad发现硝酸甘油等必须代谢为一氧化氮后才能发挥扩张血管的药理作用，由此他认为一氧化氮可能是一种对血流具有调节作用的信使分子，但当时这一推测缺乏直接的实验证据。 与此同时，纽约州立大学的Furchgott教授在1980年推测内皮细胞在乙酰胆碱的作用下产生了一种新的信使分子，这种信使分子作用于平滑肌细胞，使血管平滑肌细胞舒张，Furchgott将这种未知的信使分子命名为内皮细胞舒张因子(endotheliumder
5、ived relaxing factor, EDRF)。,Louis J. Ignarro与Furchgott合作,加州大学洛杉矶分校的Louis J. Ignarro教授与Furchgott教授合作，针对EDRF的药理作用以及化学本质进行了一系列实验，发现EDRF与一氧化氮及许多亚硝基化合物一样能够激活可溶性鸟苷酸环化酶(soluble guanylate cyclase, sGC)、增加组织中的cGMP水平。,EDRF就是一氧化氮,Ignarro教授与Furchgott教授在1986年作出了大胆的推测：EDRF是一氧化氮或与一氧化氮密切相关的某种(某类)化合物。这篇摘要立即在药理学界引起了
6、轰动，随后(1987年)英国科学家Salvador Moncada及其合作者通过实验证明EDRF就是一氧化氮。六个月后，Ignarro也报道了同样的实验结果。此后，一氧化氮在生物体内的生理及病理作用引起了广泛的关注，进一步的研究表明一氧化氮除了具有调节血流、血压的作用外，还是一种神经信使分子，并在免疫防御中起重要作用。,“ NO NEWS IS GOOD NEWS”,1992 年 NO 被 SCIENCE 杂志评选为本年度明星分子，同期 SCIENCE 杂志上发表一篇被冠以有趣标题 “ NO NEWS IS GOOD NEWS ” 的专论，以强调这一研究领域的重要性和新颖性。 1998 年 F
7、urchgott 、 Ignarro 及 Ferid Murad 获得了诺贝尔生理学或医学奖。,1998 年 诺贝尔生理学 或 医学奖。,受体 Receptor,细胞膜上或细胞内能特异识别生物活性分子并与之结合，进而引起生物学效应的特殊蛋白质，个别的是糖脂。The first step in the action of any intercellular chemical messenger on its target cell is the binding of the messenger to specific target cell protein molecules These mol
8、ecules are known as receptors.,受体的特征 Characteristics of receptors,特异性：一种特定的受体只能与特定的配体结合，产生特定的生理效应，受体对配体有高度识别能力，对配体的化学结构、立体结构具有很高的专一性。 Specificity: The ability of a receptor to react with only one type or a limited number of structurally related types of molecules. 饱和性：受体数量是有限的，能结合的配体量也是有限的。 Saturati
9、on: The degree to which receptors are occupied by a messenger. If all are occupied, the receptors are fully saturated. 竞争性 Competition: The ability of different molecules very similar in structure to combine with the same receptor.,受体的调节 Regulation of receptors,下调 ：特定信号物质长期持续处于高水平状态，其受体总数会相应下降 Down-
10、regulation: An decrease in the total number of receptors in response to a chronichigh concentration of a given messenger. 上调：特定信号物质长期持续处于低水平状态，其受体总数会相应增加 Up-regulation: An increase in the total number of receptors in response to a chronic low concentration of a given messenger.,受体相关信号转导异常,指受体的数量、结构或
11、调节功能改变，使其不能正确介导信息分子信号的病理过程。原发性受体信号转导异常。如家族性肾性尿崩症是ADH受体基因突变导致ADH受体合成减少或结构异常，使ADH对肾小管和集合管上皮细胞的刺激作用减弱或上皮细胞膜对ADH的反应性降低，对水的重吸收降低，引起尿崩症。,受体的类型 Receptor types,离子通道偶联的受体（ion-channel-coupled receptor); G蛋白偶联的受体(G protein-coupled receptor); 酶偶联的受体（enzyme-coupled receptor). 第一类受体有组织分布特异性，主要存在于神经、肌肉等可兴奋细胞；后两种存在
12、于不同组织的几乎所有类型的细胞。,G蛋白偶联受体 G-protein coupled receptors,构成：由一条肽链组成，其N端在细胞外，C端在细胞内，中段为7个跨膜的螺旋结构胞内胞外各三个环。 特点：胞内第二和第三个环能与鸟苷酸结合蛋白（G-protein, G-蛋白）相偶联。 受体可通过不同G-蛋白影响腺苷酸环化酶或磷脂酶C等的活性，再引起胞内产生第二信使。 G-蛋白有激动型（Gs)、抑制型(Gi)和磷脂酶C型（Gp),G-蛋白及两种构象,G蛋白可偶联受体与效应器（酶或离子通道）。G-蛋白由、和三个亚基组成，可与GTP或GDP结合。非活化型G-蛋白： 三聚体存在并与GDP结合，此时为
13、非活化型。活化型G-蛋白： 亚基与GTP结合并导致二聚体脱落，此时为活化型。,G蛋白质敲开了诺贝尔奖大门,两位美国科学家一一Alfred Gilman和Martin Rodbell于1994年被授予了诺贝尔奖。 他们阐明了G蛋白的特点及其在细胞信号传导中的功能。,G-蛋白在信号转导中的作用,活化型Gs：激活腺苷酸环化酶活化型Gi：抑制腺苷酸环化酶活化型Gp：激活磷脂酰肌醇特异性的磷脂酶C,G-蛋白偶联受体介导的信号转导 Signal transduction through repcetorG-proteineffector proteins,G蛋白偶联受体是最大的膜受体家族。可介导众多胞外信
14、号分子的信号转导。The binding of a first messenger to the receptor cause one of the three subunits of the G-protein to link up with another membrane effector proteins (enzymes or ion channel) which mediated the next steps in the sequences of events leading to the cells response.,G-蛋白的效应器蛋白 Effector proteins,
15、(a) 腺苷酸环化酶 adenylyl cyclase . (b) 鸟苷酸环化酶 guanylyl cyclase (c) 磷脂酶C phospholipase C (d) 离子通道 ion channel,G蛋白偶联受体介导的信号转导途径之一 cAMP-蛋白激酶A 途径,G蛋白相关信号转导异常,如假性甲状旁腺机能减退症（PHP）是由于靶器官对甲状旁腺激素（PTH）的反应性降低而引起的遗传性疾病。PTH受体与Gs耦联。 发病机制是由于编码Gs等位基因的单个基因突变，患者Gs mRNA可比正常人降低50%，导致PTH受体与腺苷酸环化酶（AC）之间信号转导脱耦联。,cAMP的发现者,Earl Wi
16、lber Sutherland,cAMP的作用机制,cAMP对细胞的调节是通过激活cAMP依赖性蛋白激酶（protein kinase A, PKA)实现的。PKA含有催化亚基和调节亚基，两个亚基结合时PKA为无活性状态。调节亚基上有两个cAMP结合位点，催化亚基具有催化底物丝/苏氨基酸磷酸化的功能。当cAMP与调节亚基结合后，调节亚基与催化亚基分离，使催化亚基具有了蛋白激酶活性。,蛋白激酶在信号转导中主要作用,蛋白激酶是一类磷酸转移酶，其作用是将 ATP 的 磷酸基转移到底物特定的氨基酸残基上，使蛋白质磷酸化。 通过磷酸化调节蛋白质的活性，磷酸化和去磷酸化是绝大多数信号通路组分可逆激活的共同机制。 有些蛋白质在磷酸化后具有活性，有些则在去磷酸化后具有活性。 通过蛋白质的逐级磷酸化，使信号逐级放大，引起细胞反应。,cAMP生成异常,霍乱弧菌的主要致病因素是霍乱毒素（cholera toxin，CT），CT可和小肠黏膜上皮细胞上霍乱肠毒素的受体GM1迅速紧密而不可逆地结合在一起。CT作为第一信使，使腺苷酸环化酶活性增高，使ATP转化cAMP，使细胞膜内cAMP大量增加，进而促进细胞内一系列酶反应，促使细胞分泌功能增强，水及电解质大量分泌。CT一旦与GM1结合，作用的持续时间可达78日。,
