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1、第三章 单基因病,主讲：罗大极 副教授 医学遗传学系,本章节重点,单基因病的概念 系谱常用符号 各种单基因病的系谱特征 AD各种类型的特征 影响单基因病发病风险的几个因素 单基因病发病风险的估计,孟德尔遗传 (Mendelian inheritance),http:/www.ncbi.nlm.nih.gov/omim OMIM： Online Mendelian Inheritance in Man,单基因遗传,孟德尔遗传 (Mendelian inheritance),如果一种遗传病的发病仅仅涉及到一对等位基因，这对基因称为主基因(major gene)，其导致的疾病称为单基因病。,单基因病
2、：由致病主基因引起的遗传病。,单基因病,基因座(locus),等位基因(allele),基因型(genotype),表型(phenotype),纯合子(homozygote) & 杂合子(heterozygote),显性(dominant) & 隐性(recessive),第一节 单基因遗传的基本概念,单基因遗传研究方法,系谱分析 (pedigree analysis)：对具有某个性状的家系成员的性状分布进行观察分析。通过对性状在家系后代的分离或传递方式来推断基因的性质和该性状向某些家系成员传递的概率。,进行系谱分析时，首先从家系中前来就诊或发现的第一个患病(或具有所研究的性状)个体开始，逐步
3、追溯调查其他成员的发病(或有某性状的)情况。该成员称为先证者(proband)或索引病例 (index case)。通过对尽可能多的家系成员，包括不具这一性状的个体的调查结果，根据人类系谱命名法绘制成系谱图。,系谱常见符号,1 2,1 2 3,系谱常见符号,单基因遗传的类型：,常染色体显性遗传病,常染色体显性 (autosomal dominance，AD)遗传病：致病基因位于常染色体上，在与正常的等位基因形成杂合子时可导致个体发病，即致病基因决定的是显性性状。,Aa,aa,常染色体显性遗传病的系谱特征,1. 患者双亲中有一方发病，致病基因由患者亲代传来。若双亲未发病，可能是新发生的突变所致。
4、,2. 患者的子女有1/2的发病风险。,3. 因为致病基因位于常染色体上，其传递不涉及到性别决定，所以男女有同样的发病可能。,4. 由先证者向上连续几代都能看到患者，即这类遗传病有连续遗传的现象。,常染色体显性遗传病的类型,延迟显性遗传,完全显性遗传,半显性遗传,共显性遗传,不规则显性遗传,Huntingtons disease Marfan syndrome,Huntington舞蹈症 Huntingtons chorea 30-40岁发病，也有10多岁或60岁以后发病 有进行性不自主的舞蹈样动作，可合并肌强直 可出现神经症状，如抑郁，智能衰退，最终成为痴呆,Huntington舞蹈症,Hu
5、ntington舞蹈症致病机理 HD 基因位于4p16.3，其IT15 编码区具有(CAG)n 三核苷酸重复。正常人 9-34次，患者重复37-100次。且 CAG 重复的多少与疾病的早晚、严重程度成正比。 有遗传印记（genetic imprinting）现象,遗传印记现象,也称基因组印记，指同一基因会随着它来自父源或母源而有不同的表现。这与基因在生殖细胞形成的过程中受到不同的修饰有关（CpG甲基化），一些遗传病的表现度与外显率受到突变基因遗传印记的影响。Huntington舞蹈症父系传递有遗传早现且症状严重，主要是（CAG）n发生的动态突变增加。,马凡氏症候群Marfan Sydrome
6、主要罹患器官为皮肤、骨骼、心血管系统和眼睛 患者身体瘦高、肢长，蜘蛛脚样指 患者60% -80% 有心血管疾病 眼部典型损害为晶状体脱位 大多数马凡氏综合症患者有家族史，但同时又有1530%的患者是由于自身突变导致的这种自发突变率大约是2万分之一。,马凡氏症候群致病基因是FBN I，位于15q21.1 ， 是一个由9662个核苷酸编码的，由65个外显子组成的基因； 马凡氏症候群致病主要是由于FBN I 的可变剪切导致； 不同个体间的病症差异取决于FBN I 外显子中某些外显子的特异性缺失。,常染色体隐性遗传病,常染色体隐性(autosomal recessive，AR)遗传病：致病基因位于常染
7、色体上，只有致病基因的纯合子才发病。带有致病基因的杂合子不得病，但可把致病基因向后代传递，并可能造成后代发病。这种个体叫携带者(carrier)。,常染色体隐性遗传病的系谱特征,1. 病人的双亲一般不患病，但都是携带者。,2. 患者的同胞有1/4的发病可能，男女发病机会均等。,3. 系谱中一般见不到连续几代发病的连续遗传现象，往往出现散发病例。,4. 近亲结婚可使发病风险明显增加。,AR分析时应注意的两个问题,临床对患者同胞发病风险的统计常比预期的1/4高,近亲结婚明显提高AR病的发病风险,X连锁显性遗传病,半合子 (hemizygote)：是指男性体细胞内X染色体上的基因不是成对存在的。,X
8、连锁显性 (X-linked dominant，XD)遗传病：致病基因位于X染色体上，带有致病基因的杂合子个体发病。,交叉遗传 (criss-cross inheritance)：男性的X染色体来源于母亲，又只将X染色体传给自己的女儿，不存在男性与男性后代之间的传递。,X连锁显性遗传病的系谱特征,X连锁显性遗传病的系谱特征,1. 群体中女性患者的人数多于男性，但女性患者的病情较男性轻。,2. 男性患者的母亲是患者，父亲一般正常；而女性患者的父母之一是患者。,3. 男性患者的女儿都是患者，儿子都正常；而女性患者的儿子和女儿患病的机率各为1/2。,4. 系谱中可见连续遗传的现象。,抗维生素D佝偻病
9、,X连锁显性遗传病,X连锁隐性遗传病,X连锁隐性 (X-linked recessive, XR)遗传病：如果带有X-连锁致病基因的女性杂合子不发病，只有致病基因的纯合子女性和半合子男性发病，则这类疾病为X-连锁隐性遗传(X-linked recessive，XR)病。,X连锁隐性遗传病的系谱特征,2. 双亲无病时，儿子有1/2 发病风险，女儿无发病风险。儿子如果发病，母亲肯定是携带者，女儿有1/2可能性是携带者。,3. 在系谱中表现出女性传递，男性发病的交叉遗传的特点，因此在系谱中可出现隔代遗传的现象。,4. 女性患者的父亲一定是患者。,1. 男性发病的可能性大大高于女性，系谱中常常只见男性
10、患者。,DMD患儿从卧位到站位的Gower征,Duchenne (DMD) MIM 310200,Becker (BMD) MIM 300376,上述的蹲起姿势出现在下肢近段的肌无力症。Gowers征的基本检查方法为：令患者蹲位或卧位起立，患有骨盆带肌力弱的患者，自蹲位起立时常需用手支膝而后缓慢挺起腰部。,甲型血友病,Y连锁遗传病,Y连锁遗传(Y-linked inheritance)病：,决定某种性状或疾病的基因位于Y染色体上，则这种性状或疾病的传递过程叫Y-连锁遗传。由于Y染色体只存在于男性个体，其遗传方式为全男性遗传(holandric inheritance)，即Y-连锁性状只由父亲传递给儿子，再由儿子传递给孙子。,多毛耳(MIM 425500),Y连锁遗传病,实验室：基础医学院一号楼二楼左侧，医学遗传学系 Email： 电话：18986281862,
