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1、急性肾损伤标志物在急 诊的应用,首都医科大学附属北京朝阳医院,首都医科大学急诊医学系,梅雪,急性肾脏损伤（Acute Kidney Injury，AKI） 的定义,2006年急性肾脏损伤网络协作组(Acute,Kidney Injury Network，AKIN)建议的AKI定义,为：,在3个月内发生的临床表现为血、尿、组,常,织检测和影像学检查下不同程度的肾脏结构、 功能以及肾脏损害标志的异常 包括ARF,急性肾 小管坏死(ATN), 移植肾延迟复功(DGF)等一大组疾病 的临床术语。,急性肾脏损伤（Acute Kidneyy Injury，AKI） 的定义,48小时内血清肌酐增加0.3 m
2、g/dl 或 50 %； 或者尿量低于0.5 mlkg-1 h-1，持续6小时以,上。,AKI的早期诊断,单纯根据尿量、血清肌酐值的变化来诊断AKI,是不及时的 。,1、血肌酐受到体重、营养状况、年龄、全身血容量、服,药、肌肉代谢以及蛋白摄入等因素影响。,2、AKI 4872 h后血清肌酐发生变化,AKI的早期诊断,January 2000March 2007,MEDLINE: 31 studies for biomarkers for AKI. evaluated 21 unique serum and urine biomarkers.,AKI的早期诊断,The results of th
3、e studies indicated that serum cystatin C,urine interleukin-18 (IL-18),urine kidney injury molecule-1 (KIM-1),performed best for the differential diagnosis of established AKI.,AKI的早期诊断,Urine N-acetyl-b-D-glucosaminidase,KIM-1, IL-18,performed the best for mortality risk prediction,after AKI.,AKI的早期诊
4、断,肾损伤分子-1 ( kidney injury molecule-1， KIM-1)在损伤后的肾组织中高度表达，与肾损 伤的严重程度相关。尿KIM-1是一种敏感性和,特异性都较高的早期诊断肾损伤的标志物 。,AKI的早期诊断,ICU危重病患者80的ARF由急性肾小管损 伤所致，而非肾小球或间质性病变1。,KIM-1是肾小管损伤最敏感的因子,1 Lameire N, Van Biesen W, Vanholder RAcute renal failure. Lancet,2005,365(9457):417-430.,KIM-1的结构,KIM-1为I型跨膜糖蛋白，属于免疫球蛋白(Ig) 基因
5、超家族成员，结构上包括特征性的Ig结构,域、黏蛋白结构域、信号肽、跨膜区和胞浆区。,KIM-1的功能,(一）与肾小管上皮细胞的早期损伤和修复有,关,KIM-1可能与发生去分化的细胞迁移并重建连续的上皮细 胞层有关，KIM-1可能有利于肾小管正常结构的维持。,KIM-1的功能,（二）与肾间质纤维化有关,在多囊性肾病小鼠模型中发现肾组织KIM-1阳性 小管周围伴随大量PCNA或aSMA染色阳性的细 胞，相反KIM-1阴性小管周围则没有此现象2。,2 Vh Timmeren MM， BakkerSJ，VaidyaVS，eta1Tubular kidhey injury molecule-1in pr
6、otein-overload nephropathyAmJ Ph ol Renal Physiol，2006，291(2)：F456-F464,KIM-1的功能,（三）黏附功能,KIM-1的结构与黏附分子相似3。从结构上说，黏 蛋白结构域通常具有双重作用，除将Ig结构域暴露,出来外，还可结合选择素发挥细胞保护作用。,3 Ichimura T, Bonventre JV, Bailly V, et al. Kidney injury molecule-1 (KIM-1), a putativeepithelial cell adhesion molecule containing a novel
7、 immunoglobulin domain, is upregulated in renal cells after injury. J Biol Chem., 1998; 273(7): 4135-4142.,KIM-1的功能,（四）参与免疫反应过程,KIM 家族成员与T细胞活化和免疫应答有关，人类,HAVer-1分子结合甲肝病毒后，可以降低哮喘的发病，推 测可能与HAVer-1所介导的免疫应答被抑制有关4 。,4 Rodriguezhurbe B，Johnson RJ，HerreraAoosta JTubulointerstitial damage,and progression of
8、renal failureKidney Int Suppl，2005(99)：S82-S86,KIM-1可以早期诊断急性肾损伤,多个动物实验和临床试验证明“KIM与多种因,素所致肾小管损伤有关”。,1、缺血肾小管损伤,2、中毒性肾小管损伤,3、蛋白负荷过重性肾小管损伤,KIM-1可以早期诊断急性肾损伤,动物实验：,1、缺血肾小管损伤,缺血再灌注性ARF动物模型的 KIM-1浓度明显升高。 KIM-1在缺血性损伤发生后12h开始表达和排泌，早于上 皮再生，并长期存在5,5 Ichimura T, Bonventre JV, Bailly V, et al. Kidney injury molec
9、ule-1 (KIM-1), a putativeepithelial cell adhesion molecule containing a novel immunoglobulin domain, is upregulated in renal cells after injury. J Biol Chem., 1998; 273(7): 4135-4142.,KIM-1可以早期诊断急性肾损伤,动物实验：,2、中毒性肾小管损伤,S-L-半胱氨酸，叶酸，顺铂所致中毒性肾病大鼠模型，,损伤区肾组织及尿中KIM-1表达均显著升高6。,6 Ichimura T，Hung CC，Yang SA，et
10、 a1Kidney injury molecule-1 ：a tissue and urinary biomarker for nephrotoxicant-in-dueed injuryAm JPhysiolRenalPhysiol，2003，286(3)：552-563,KIM-1可以早期诊断急性肾损伤,动物实验：,3、蛋白负荷过重性肾小管损伤,在蛋白负荷性肾病大鼠模型，KIM-1高表达于肾小管间,质损伤区，伴随巨噬细胞浸润、小管萎缩或纤维化，同,一肾小管内KIM-1的表达呈非均一性7,7 Vh Timmeren MM，qkkerSJ，VaidyaVS，eta1Tubular kidhey
11、 injury molecule-1 in protein-overload nephropathyAmJ Ph ol Renal Physiol，2006，291(2)：F456一F464,KIM-1可以早期诊断急性肾损伤,临床实验,201位急性肾功能不全患者，其中43%合并脓毒症， KIM-1均有不同程度升高，对年龄、性别和肾损伤,起始到采集尿液标本的时间延迟进行校正后发现，,KIM-1每升高1U，当时存在ARF的可能性就增大12 倍8。,8 Liangoa O，Perianayagam M ，Vaidya VS，et a1Urinary N-acetyl-beta-(D)-gluecr,
12、aminidase activity and kidney injury molecule-1 level are associated withadverse outcomes in acute renal failureJ Am Soc Nephrol，2007，18(3)：904-912,脓毒症患者发生AKI的可能机制,血流动力学与应激激素的变化,脓毒症时发生细胞因子介导iNOSNO合成增加，,使全身动脉血管扩张，系统血管阻力降低，导致动 脉充盈不足。这激活了神经体液轴，激活交感神经,和RAA轴，导致血浆中几种内源性血管收缩激素儿 茶酚胺，Ang和内皮素增加。非渗透性AVP的释,放，这又
13、造成肾血管收缩，水钠滞留，反应性氧簇 增加，引起相关肾小管损伤。,脓毒症患者发生AKI的可能机制,内毒素和炎症介质的影响,脓毒症时内毒素直接与间接的作用可以导致肾脏血 流量、肾小球滤过率和肾小管功能的损害。在内毒 素或内毒素样物质的作用下，使机体中性粒细胞、 单核巨噬细胞、血管内皮发生复杂的免疫网络反应， 释放出大量的甚至失控的内源性炎症介质，包括： 细胞因子、补体及其降解产物、花生四烯酸代谢产 物、血管活性物质、凝血酶原类和其他生物活性物 质，造成多脏器包括肾脏的损害。,脓毒症患者发生AKI的可能机制,其他器官损伤的影响,脓毒症时造成其他器官的损伤也不可避免地进一步 加重肾脏损害。以肺为例：
14、当肺损害时，可造成患 者缺氧以及神经内分泌系统的复杂变化使肾血管收 缩，肾血流量减少，而致肾功能损害。,KIM-1在肾脏的表达,A 正常肾脏；B AKG7抗人KIM-1单抗免疫染色标示KIM-1表达。,KIM-1在肾脏的表达,A、B正常肾脏无KIM-1表达。C、D庆大霉素肾损伤后KIM-1免疫染色阳性。,总结,多种肾脏疾病以及动物模型中肾组织和尿液,KIM-1水平都明显升高。,尿KIM-1水平与肾组织KIM-1表达水平一致。,可以早期检测多种病因引起的肾,损伤，明显早于其他传统的生物标志物如血肌,酐、尿素氮、尿NAG酶、尿糖、尿蛋白的异常。,为了帮助保护您的隐私，PowerPoint禁止自动下载此外部图片。若要下载并显示此图片，请单击消息栏中的“选项”，然后单击“启用外部内容”。,
