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1、第 十一 章 激 素,经典的“激素”：内分泌腺上皮细胞直接分泌进入血液或淋巴液的化学信使物质，被血液带到体内特别部位靶器官发挥作用。激素药物主要用于内分泌失调引起的疾病。,主要介绍,激素：前列腺素肽类激素甾体激素天然激素及合成类似物,1 前列腺素,简称PG 结构特征：一个五元脂环，有二个侧链（上侧链7个碳原子、下侧链8个碳原子）的20个碳原子的酸。 命名：五元脂环上取代基（主要是羟基及氧）的不同将PG分为A、B、C、D、E、F等类型，用PGA、PGB来表示。,1. 前列腺素:,地诺前列酮：收缩子宫平滑肌，用于妊娠早期流产。,卡前列素：收缩子宫，适用于抗早孕、扩宫颈及中期引产。,2. 米索前列醇
2、:,PGE1衍生物： 抑制胃酸分泌，保护胃粘膜。用于消化道溃疡和妊娠早期流产。,生物合成(P345),2 肽类激素,由氨基酸通过肽键联接而成 肽类激素按分子量大小分为多肽类激素和蛋白质激素。人为的把分子量高于5000的称为蛋白质激素 肽类激素可用脏嚣为原料提取或用全合成法制得,1. 胰岛素:,由16种51个氨基酸，A、B两个肽链组成 在体内起调节糖代谢作用，是治疗糖尿病的有效药物,2. 降钙素:,由14种32个氨基酸组成 降低血钙，用于骨质疏松症,3 甾体激素,四环脂烃化合物，具有环戊烷多氢菲母核,来源及生理作用,内分泌系统分泌内源性物质 在维持生命、调节性功能、对机体发育、免疫调节、皮肤疾病
3、治疗及生育控制方面有明确的作用。,结构特征,10位甲基称为19角甲基，13位甲基称为18角甲基,一. 雌激素类药物:,用于治疗女性性功能疾病、更年期综合症、骨质疏松。 作为口服避孕药 对预防放射线，对脂质的代谢都有作用。 雌激素分类：甾体雌激素非甾体雌激素,(一). 甾体雌激素:,天然甾体激素 A环芳香类甾体化合物 活性：雌二醇雌酚酮雌三醇,1. 雌二醇:,A环为苯环无19-角甲基3,17 二羟基雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17 二醇,合成,理化性质、体内代谢,性状：白色或乳白色结晶粉末，有吸湿性， 溶解性：在水中不溶，乙醇，氯仿及二氧六环中溶解，植物油中部分溶解 口服在肝及胃肠道中降
4、解失活，口服无效。透皮吸收或粘膜吸收。在体内以形成硫酸酯或葡萄糖醛酸酯排出体外,结构改造,可口服 ：17位引入乙炔基，乙炔雌二醇 使仲醇变成了叔醇，增加空间位阻 延效：3、17位羟基酯化，体内缓慢水解,2. 乙炔雌二醇:,又名炔雌醇 可口服其活性是雌二醇的1020倍 口服避孕药中最常用的雌激素 17-乙炔基-雌甾-1，3，5(10)三烯-3,17-二醇,3. 炔雌醚:,乙炔雌二醇-3-环戊醚 可口服，醚化产物的脂溶性增大，贮存在 体内脂肪小球中，是一种长效雌激素,4. 戊酸雌二醇:,17-羟基-雌甾烷-1，3，5(10)三烯- 17-戊酸酯 溶在植物油中制成长效针剂,(二). 非甾体雌激素及抗
5、雌激素:,非甾体雌激素：二苯乙烯类化合物 抗雌激素：三苯乙烯类化合物,1. 己烯雌酚:,(E)-4,4-(1,2二乙基-1,2-亚乙烯基)双苯酚 反式有效，顺式无效 可以口服,2. 枸橼酸他莫昔芬:,(Z)-N，N-二甲基-2-4-(1,2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基-乙胺 又名三苯氧胺 用于不育症和乳腺癌的治疗,二. 雄激素类药物:,具有雄性活性和蛋白同化活性 雄性活性的结构专一性很强，结构稍有改变，雄性活性降低而蛋白同化作用增加 对雄性激素结构的改造，就是为了获得蛋白同化激素，但具有雄性活性仍是其副作用 蛋白同化激素：促进氨基酸合成的过程，减少氨基酸分解成尿素；促进肌肉发达，增加体重；促使
6、钙，磷元素在骨组织中沉积，加速骨钙化；促进伤口愈合等,1. 睾丸素:,17-羟基雄甾-4-烯-3-酮 天然激素，口服不能吸收 改造：17引入甲基，口服使用方便。17位羟基酯化，长效。获得蛋白同化激素,2. 甲睾酮:,又名甲基睾丸素，口服吸收快，生物利用度好，不易在肝中被破坏 用于男性雄激素缺乏所引起的各种疾病，也可以用于女性功能性子宫出血和晚期乳腺癌(肝毒性主要副作用),3. 丙酸睾酮:,17 羟基雄甾-4-烯-3-酮- 17 -丙酸酯 又名丙酸睾丸素、丙酸睾丸酮,理化性质,性状：白色或类白色结晶性粉末 溶解性：在氯仿中易溶，乙醇中溶解，植物油中略溶，在水中不溶 具有4-3-酮的结构，有紫外吸
7、收 稳定性：丙酸酯化后，性质相对稳定，遇热、光均不易分解，长期密闭存放也不易分解,临床应用,雄激素缺乏症，月经过多或子宫肌瘤，老年人骨质 症，功能性子宫出血等。,4. 苯丙酸诺龙:,19-去甲基-17-羟基-雄甾-4-烯-3-酮-17-苯丙酸酯,蛋白同化激素,蛋白同化作用为丙酸睾丸素的12倍而持久，雄激素活性则较小，其既能促进蛋白质的合成又能抑制氨基酸分解尿素，并有使钙磷沉积和促进骨组织生长等作用 油针剂肌注作用可维持12周 本品临床用于慢性消耗性疾病，严重灼伤、骨质疏松、骨折不易愈合、发育不良等 男性化倾向是其主要的缺点,三.孕激素类药物:,孕激素与雌激素共同维持女性生殖周期及女性生理特征
8、孕激素主要用于保护妊娠，与雌激素配伍用做口服避孕药，也用于雌激素替补治疗中，作为抵消副作用的用药,(一) 孕激素:,主要由黄体所分泌，妊娠后逐渐改由胎盘分泌 天然孕激素：黄体酮 合成孕激素：孕酮类 醋酸甲羟孕酮 睾酮类 炔孕酮 (第一个可口服的孕激素 ),1. 黄体酮:,孕甾-4-烯-3，20-二酮 又名孕酮 口服易失效，只能肌注给药 用于习惯性流产，痛经等,2. 醋酸甲羟孕酮:,6 -甲基-17 -羟基孕甾-4-烯-3,20-二酮醋酸酯 又名：安宫黄体酮，甲孕酮,理化性质,性状：白色或类白色结晶 溶解性：氯仿，丙酮，乙醇中微溶，水中不溶 具有4-3-酮的结构，有紫外吸收,体内代谢及应用,孕酮
9、类化合物失活的主要途径是：6位羟基化，16、17位氧化，3、20位被还原 临床用于先兆性性流产、痛经、功能性闭经等 大剂量可用作长效避孕针，肌注一次150mg可避孕3个月,(二) 甾体避孕药,按药理作用分为：1、抗排卵2、改变宫颈粘液的理化性质3、影响孕卵在输卵管中的运行4、抗着床及抗早孕,甾体避孕药组成,大多数的避孕药是由孕激素和雌激素配伍组成 第一个成为口服避孕药：炔诺酮,炔孕酮 炔诺酮 炔诺孕酮,1. 炔诺酮:,17-羟基-19-去甲基-孕甾-4-烯-20-炔-3-酮 17-羟基-19-去甲基-17-乙炔基雄甾-4-烯-3-酮 口服避孕药，还可用于功能性子宫出血，痛经闭经，子宫内膜增生等
10、,2. 左炔诺孕酮:,D-()17-乙炔基-17羟基-18-甲基雌甾-4-烯-3-酮 又名：甲炔诺酮，高诺酮,用途,孕激素活性比炔诺酮强，抗雌激素活性比炔诺酮强，还有一定的雄激素及同化激素作用。 药效，药代总体评价比炔诺酮有更多优点及更小的副作用，而在全世界广泛使用 主要与炔雌醇组成短效口服避孕药,(三) 抗孕激素:,一类新型的抗生育药物，抗孕酮受体拮抗剂 抗孕激素作用的靶点部位是孕激素受体 与前列腺素并用主要用于抗早孕，也可以用于乳腺癌的治疗,米非司酮,11-(4-二甲氨基苯基)-17-羟基-17-(1-丙炔基)-雌甾-4，9-二烯-3-酮 又名RU-486，息隐,四. 肾上腺皮质激素: 按
11、其生理作用的特点分类,本身的临床用途不明确,结构特征,皮质激素为甾体化合物，其共同的结构特点为C45有双键，C3有酮基，C17上的二碳侧链(即C20羰基和C21羟基)为生理活性所必需，11位含羟基或氧(缺乏时应在命名时注明) 17位含羟基时为可的松类化合物,临床用途及不良反应,治疗肾上腺皮质紊乱，自身免疫性疾病，变态反应，感染性疾病，休克，器官移植的排异反应，眼科疾病及皮肤病等疾病 钠潴留是主要的副作用并发症：皮质激素增多症，诱发精神症状，骨质疏松等,可的松 氢化可的松 皮质酮,11-脱氢皮质酮，17-羟基-11-脱氧皮质酮，醛甾酮 主要天然肾上腺皮质激素,1. 可的松:,17，21-二羟基孕
12、甾-4-烯-3，11，20-三酮,2. 氢化可的松:,11，17，21-三羟基孕甾-4-烯-3，20-二酮 是皮质激素类药物的基本活性结构，由胆固醇生物合成形成的，故称类固醇 主要是抢救危重中毒性感染,3. 醛甾酮:,盐皮质激素,结构改造,C-21酯化，作用时间延长以及稳定性增加 1,2位引入双键，抗炎活性大4倍，而钠潴留作用不变(改造的起点) C-6引入F，可阻滞C-6氧化失活，其抗炎及钠潴留活性大大增加(醋酸氟轻松) C-9引入F是提高作用强度的不可缺少的手段 C-16，在C-9位引入F的同时在C-16引入基团可消除钠潴留的作用(地塞米松，倍他米松) C-17羟基,4. 醋酸氟轻松,化学名
13、：11,21-二羟基-16，17-(1-甲基亚乙基)-双氧)-6,9-二氟孕甾-1，4-二烯3，20-二酮-21-醋酸酯 作用：为外用皮质激素，其疗效显著而副作用较小，用于治疗种类皮炎,5. 倍他米松:,16甲基-11, 17, 21-三羟基-9氟孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮 地塞米松的差向异构体,6. 醋酸地塞米松:,16甲基-11, 17, 21-三羟基-9氟孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-21-醋酸酯,合成,理化性质,性状：白色或类白色结晶性粉末，无臭，味微苦 溶解性：丙酮中易溶，甲醇或无水乙醇中溶解，乙醇或氯仿中略溶，水中不溶 稳定性：固体在空气中稳定，但需要避光保存。其溶液在有碱催化的情况下，68分钟内有50%的C-17酮被丢失,体内代谢,地塞米松口服4小时内有15%自尿中排泄，其中50%以葡萄糖苷酸形式排泄，50%以非结合形式排泄,构效关系,
