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1、1,33 胰岛素和抗糖尿病药 Insulin & Antidiabetic Drugs,2,本章内容,1、糖尿病(Diabetes Mellitus) 2、胰岛素(Insulin) 3、口服降血糖药(Oral Hypoglycemic Drugs)3-1 磺酰脲类(Sulfonylureas)3-2 双胍类(Biguanides)3-3 -葡萄糖苷酶抑制剂(-glucosidase inhibitors)3-4 噻唑烷二酮类(thiazolidinediones) 4、新型降血糖药：GLP-1类似物和DPP-4抑制剂,3,Diabetes Mellitus,糖尿病(diabetes melli
2、tus)：由遗传、环境等因素所致体内胰岛素分泌绝对或相对不足引起的代谢性疾病。以慢性高血糖为特征。显著高血糖的症状：多尿、多饮、多食及体重减轻。,4,Diabetes Mellitus,1999年，WHO提出的新分型标准：临床阶段分型：正常血糖、正常糖耐量阶段高血糖阶段糖耐量减退（IGT）及（或）糖耐量异常(IFG)；糖尿病。,5,Diabetes Mellitus,6,Diabetes Mellitus,以病因为依据:（四型） Type 1 diabetes mellitus由于细胞破坏，常导致胰岛素绝对缺乏.（1）自身免疫性（免疫介导糖尿病）（2）特发性糖尿病（原因未明确）Type 2 d
3、iabetes mellitus以胰岛素抵抗为主伴有胰岛素相对缺乏以胰岛素分泌缺陷为主伴有胰岛素抵抗,7,Diabetes Mellitus,8,Diabetes Mellitus,Type 3 diabetes mellitus1、胰岛细胞功能基因异常2、胰岛素作用基因异常3、胰腺外分泌疾病所致继发性糖尿病4、药物和化学制剂诱导的糖尿病5、内分泌疾病6、感染7、非常见型免疫介导性糖尿病8、其他伴有糖尿病的遗传综合征,9,Diabetes Mellitus,Type 4 diabetes mellitus怀孕前并无糖尿病病史，妊娠时发现或者发生的糖尿病。怀孕前已有糖尿病史者，称为糖尿病合并妊娠
4、。,10,Diabetes Mellitus,11,治疗糖尿病药物的分类,胰岛素 口服降糖药 ：磺酰脲类：甲苯磺丁脲，氯磺丙脲，格列苯脲， 格列喹酮，格列齐特，格列吡嗪；双胍类：苯乙福明，二甲双胍；-葡萄糖苷酶抑制剂：阿卡波糖 胰岛素增敏剂：罗格列酮 新型降血糖药：艾塞那肽,12,Insulin,胰岛 A细胞分泌：胰高血糖素B细胞分泌：胰岛素D细胞分泌：生长抑素相互产生旁分泌调节。Insulin: A链：21aa残基B链：30aa残基 二硫键相连。,13,Insulin,1、分泌：血糖浓度 2、调节-糖-化学调节-激素调节 -神经调节 3、消除60% -肝脏 40% -肾-Insulin-tr
5、eated60% -肾40% -肝脏,14,Insulin,【生理及药理作用】1.代谢作用糖代谢：促葡萄糖的转运、有氧氧化、无氧酵解、糖原合成，抑制糖原分解、异生血糖；脂肪代谢：促合成、抑分解游离脂肪酸，酮体；,15,Insulin,【生理及药理作用】1.代谢作用蛋白质代谢：促氨基酸转运、蛋白质合成，抑制蛋白质分解；促K+内流，提高细胞内K+浓度。,16,Insulin,【生理及药理作用】 2.促生长作用：结构似生长因子，对胎儿生长，组织修复或再生尤为重要，与其促进蛋白质、脂肪、核酸等合成有关。,17,Insulin,【作用机制】通过与细胞膜上的受体结合发挥作用。 受体:两个a亚单位 膜外 含
6、Insulin结合部位 两个亚单位 跨膜蛋白 有酪氨酸蛋白激酶TPK活性 与受体的亲和力可受氢化可的松、生长激素等影响。,18,Insulin,【临床应用】 1. 糖尿病 各型均有效。 1型； 饮食及口服药物不能控制的2型（重症）， 酮症酸中毒时； 合并感染、应激时； 全胰腺切除引起的继发性糖尿病。2.细胞内缺K+（GIP） 防治心梗时心律失常。,19,Insulin,【不良反应】1.血糖过低 严重可致低血糖昏迷，处置不当可致死。2.反应性高血糖 3.过敏 一般轻微、短暂，偶致过敏性休克。4.胰岛素耐受（抵抗性）急性：多见于应激时，抗胰岛素物质增加。慢性：体内生成胰岛素抗体。5.脂肪萎缩（注射
7、部位，女男）。应用高纯度反应。,20,Insulin,【药物相互作用】增强其作用：保泰松，乙醇（抑制糖异生）；拮抗其作用：噻嗪类、速尿（抑制胰岛素分泌）；糖皮质激素，肾上腺素，受体激动药（升高血糖）。,21,Insulin,Syringe Portable Pen Injector Insulin PumpsInhaled Insulin,22,Oral Hypoglycemic Drugs -sulfonylureas,磺酰脲类：一代：甲苯磺丁脲 (tolbutamide，D-860, 甲糖宁）氯磺丙脲（chlorpropamide）二代：格列本脲（glibenclamide，优降糖）格列喹
8、酮（gliqridone，糖适平）格列齐特（gliclazide，达美康）,23,Oral Hypoglycemic Drugs -sulfonylureas,【药理作用与机制】 .降血糖：对功能尚存者，促B细胞释放Insulin；增强其作用；（降低代谢；增强靶细胞的敏感性；久用促生长抑素释放，使胰高血糖素）.抗利尿：氯磺丙脲有此作用，可用于尿崩症。 .影响凝血功能：格列齐特，格列波脲：降低血小板粘附力；刺激纤溶酶原的合成，降低微血管对血管活性胺类的敏感性预防、减少并发症。,24,Oral Hypoglycemic Drugs -sulfonylureas,【体内过程】口服吸收好，2-6h达峰
9、浓度，血浆蛋白结合率高，格列美脲达99.5%，肝代谢、肾排。除氯磺丙脲外，消除快。氯磺丙脲大部分原形肾排。易蓄积。,25,Oral Hypoglycemic Drugs -sulfonylureas,【临床应用】1.糖尿病：胰岛素功能未全丧失的轻、中度病人。2.尿崩症（氯磺丙脲）。,26,Oral Hypoglycemic Drugs -sulfonylureas,【不良反应】胃肠、肝损伤（氯磺丙脲更易发生），应定期查肝功。低血糖，老年、肝肾功能不良者易发生。少数：过敏、共济失调、白细胞减少，血小板减少等。长效制剂突发性严重低血糖死亡，不可逆脑损伤，需反复注射葡萄糖解救。,27,Oral Hy
10、poglycemic Drugs -sulfonylureas,【相互作用】 蛋白结合率高，故与Aspirin、磺胺、保泰松、青霉素、消炎痛、香豆素等合用因竞争蛋白而作用增强。酶诱导剂、抑制剂也影响本类药作用。氯磺丙脲可与有机酸竞争肾小管分泌排泄。,28,Oral Hypoglycemic Drugs -biguanides,双胍类：二甲双胍（甲福明、降糖片）丁双胍（丁福明）；苯乙双胍（苯乙福明、降糖灵）有些国家停用。,29,Oral Hypoglycemic Drugs -biguanides,【药理作用】仅降糖尿病患者血糖，对正常人无影响。.促组织摄取葡萄糖； .增加无氧酵解；.减少肠道葡
11、萄糖吸收；.减少肝内糖异生；.增强胰岛素作用； .拮抗胰高血糖素。二甲双胍还能降低高血脂病人甘油三酯、胆固醇、LDL、VLDL.,30,Oral Hypoglycemic Drugs -biguanides,【临床应用】用于轻、中度II型糖尿病，特别是有胰岛素抵抗的肥胖患者。也可与胰岛素及/或磺酰脲类合用于中、重度病人 增强疗效，减少胰岛素用量。,31,Oral Hypoglycemic Drugs -biguanides,【不良反应】一般：口臭，胃肠道反应发生率高。抑制VB12 吸收巨幼红细胞贫血。严重：乳酸性酸中毒，酮尿。禁用于：肝、肾功能不良，慢性心、肺功能不全，重度贫血，尿酮体阳性者。
12、苯乙双胍控制使用（每日不超过75mg）。,32,Oral Hypoglycemic Drugs -glucosidase inhibitors,阿卡波糖（acarbose)，伏格列波糖(voglibose) 【药理作用】在小肠竞争抑制-葡萄糖苷酶延缓葡萄糖产生血糖。 【临床应用】轻，中度2型病人，单用餐后血糖值，波动。用胰岛素、磺酰脲治疗效果不佳时，可加用本药。,33,Oral Hypoglycemic Drugs -glucosidase inhibitors,【不良反应】产气腹胀，嗳气，排气增加。慎用或禁用于：溃疡病，肠道炎症，孕妇，乳妇。本身不易引起低血糖，但与其他降糖药合用协同降糖低血
13、糖，需补葡萄糖。,34,Oral Hypoglycemic Drugs -thiazolidinediones,胰岛素增敏剂：一类新型的治疗糖尿病的药物。罗格列酮(rosiglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)、恩格列酮(englitazone)、环格列酮(ciglitazone),35,Oral Hypoglycemic Drugs -thiazolidinediones,1.降血糖改善胰岛素抵抗性，降低血糖、三酰甘油，提高肌肉、脂肪组织对胰岛素的敏感性。机制未明，可能是过氧化物增殖体活性受体(PPAR)的激活剂。 2.改善脂肪代谢紊乱 纠正胰岛素抵抗者的脂质代谢异常。降
14、低血中游离脂肪酸、三酰甘油、提高HDL。用于他药疗效不佳的型病人，尤胰岛素抵抗者，单用或与磺脲类或胰岛素合用。不良反应少，低血糖发生率低。,GLP-1类似物（胰高血糖素样肽1） DPP-4抑制剂（二肽基肽酶4）,GLP-1类似物：艾塞那肽 利拉鲁肽 DPP-4抑制剂：西他列汀 沙格列汀,新型降糖药,肠促胰素效应,静脉血糖浓度(mg/dL),时间(分钟),C肽 (nmol/L),200,100,0,01,60,120,180,01,60,120,180,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,时间(分钟),02,02,肠促胰素效应,口服葡萄糖 静脉用葡萄糖,平均值 SE; N=6; *p.05;
15、 01-02=葡萄糖输注时间。 Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-498. Copyright 1986, The Endocrine Society .,口服葡萄糖和静脉注射葡萄糖效应的比较,2型糖尿病患者肠促素作用减弱,0,20,40,60,80,胰岛素 (mU/L),0,30,60,90,120,150,180,时间 (min),0,20,40,60,80,0,30,60,90,120,150,180,时间 (min),2型糖尿病患者,正常人,静脉注射葡萄糖,口服葡萄糖,*p.05 compared with respective value after oral load. Nauck MA, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52. Reprinted with permission from Springer-Verlag 1986.,
