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1、癫痫诊治研究新进展,无锡同仁国际康复医院 蔡德亮,一、癫痫的概念,癫痫（epilepsy, Ep）是一组由不同病因所引起，大脑神经元异常放电所致，以发作性、短暂性、重复性及通常为刻板性的中枢神经系统功能失常为特征的综合症。 癫痫为慢性、反复发作性疾病，发作间期如常。,一、癫痫的概念,痫性发作（seizure）是指一部分大脑神经元异常和过度的超同步化的阵发性发放，并引起病人和观察者都能察觉到的各种临床表现。,一、癫痫的概念,难治性癫痫：是指用一线抗癫痫药物，合理用药仍不能阻止其发作的癫痫或已被临床证实是难治的癫痫及癫痫综合征。 约占癫痫患者的20%。 其特征是对一线抗癫痫药物耐药，传统的治疗方法
2、难以奏效。,一、癫痫的概念,癫痫概念的一些变化： 癫痫是一种脑部疾病，其特点是脑部有持续存在的癫痫反复发作的易感性，以及由于这种疾病引起的神经生化、认知、心理和社会后果，癫痫的确定至少有一次癫痫发作。ILAE-2005 至少有两次发作（seizure），发作前没有其他疾病或情境诱因。French and pedley(2008),二、癫痫发作的流行病学,据流行病学调查显示，全球有5000万患者，40%没有得到有效治疗；我国癫痫患病率高达5，全国约有600-700万患者，2/3没有得到正确治疗。 青少年和老年是癫痫发病的两个高峰年龄段。 人群中有3.5%一生中有一次痫性发作 单次发作后2年复发率
3、为25-52%,二、癫痫发作的流行病学,癫痫给社会造成沉重的经济负担，即使是发达国家也很少有针对癫痫患者的完整的防治计划 许多患者对他们自身的疾病缺乏正确的认识 特殊癫痫人群在治疗时没有得到相应的考虑：如老人、儿童、妇女,癫痫治疗中可喜的进展,用于癫痫诊断的新的仪器设备问世： 如VEEG 抗癫痫药物在临床的使用越来越多 癫痫外科定位及术前评估的完善和手术治疗,三、癫痫发作的国际分类（1981）,按发作类型分类1部分性发作2全身性发作 按病因分类1特发性癫痫2症状性癫痫 3隐源性癫痫,三、癫痫发作的国际分类（2001）,2001年国际抗癫痫联盟癫痫发作分类 国际抗癫痫联盟（internation
4、al league against epilepsy,ILAE）：目前共有83个会员国,四、正确的诊断是癫痫治疗的前提,有癫痫样发作但不需诊断为癫痫的情况：良性新生儿惊厥、热性惊厥、反射性发作、酒精戒断性发作、药物或其他化学物质诱导的发作、外伤后即刻或早期发作、单次发作。 一次癫痫样发作大部分为良性，可能不再发作，是否抗癫痫治疗应慎重考虑。,四、正确的诊断是癫痫治疗的前提,新方案的诊断要点发作时的表现发作类型癫痫综合症病因损伤情况,四、正确的诊断是癫痫治疗的前提,新诊断的癫痫患者往往不能分型 脑电图检查是标准诊断癫痫最重要的客观检查手段，但是有相当部分的癫痫发作不能通过脑电图诊断单次脑电图检查
5、可以发现29-38%的异常重复脑电图检查可以发现59.7%的异常，即使超过5次检查，异常检出率也不会特异性的增高 脑电图有年龄、癫痫发作后间隔时间、检查持续时间等多种因素的影响 诊断癫痫时，还需要考虑患者或目击证人的主诉，但由于其医学知识的不足，往往不能正确描述病情，使得分型困难,四、正确的诊断是癫痫治疗的前提,癫痫的准确诊断是治疗的前提但是，现实的数据说明： 最重要的客观检查手段-脑电图也不能达到高于80%的检出率 诊断癫痫，依靠患者和目击证人的主诉，无法清楚区别类型,五、脑电图在癫痫诊断中的价值,脑电图是癫痫诊断中最重要的实验室检查方法 脑电图在癫痫的诊断治疗方面可提供以下信息： 确定发作
6、性事件的性质是否痫性发作 是何类型的癫痫 是否属于哪种癫痫综合症 寻找癫痫患者突然认知功能减退的原因 确定发作起源的部位 评估患者有无外科治疗的适应症 估计首次发作后癫痫再发的可能性 估计停用抗癫痫药物后癫痫复发的风险,五、脑电图在癫痫诊断中的价值,敏感性：癫痫患者脑电图的阳性率 特异性：是否脑电图异常就应考虑为癫痫研究显示：癫痫患者首次常规脑电图记录（29-55%），第四次时有90%发现痫样放电 另一项研究：首次EEG痫样放电为12-50%，非特异性异常5-45%，正常43-74% EEG对判定是否复发有一定指导意义。 EEG异常者复发率为正常者的1.5-3倍。,五、脑电图在癫痫诊断中的价值
7、,常规脑电图（electroencephalogram,EEG） 动态脑电图（active electroencephalogram,AEEG） 视频脑电图（vedio electroencephalogram,VEEG） 其他长程脑电监测技术：全夜多导脑电图监测、无线VEEG监测、网络VEEG监测等,六、影像学在癫痫诊断中的价值,传统CT的局限性：异常率30-50%（脑萎缩、发育异常、脑血管病、肿瘤等)。后颅窝等处的伪影干扰 MRI：异常率55%(海马硬化、肿瘤、脱髓鞘、脑血管病) SPECT：脑灌注显像对致痫灶定位的准确率为75-86%；发作期对于术前确定病灶的灵敏度为90-92%，特异度
8、为72-100% PET：代谢显像提示癫痫发作间期葡萄糖代谢降低，而发作期呈高代谢。神经受体（GABA受体、阿片受体、谷氨酸受体、胆碱能受体等）显像较18F-FDG PET显像更准确,六、影像学在癫痫诊断中的价值,脑磁图（magnetoencephalography,MEG）：MEG探测致痫灶棘波放电产生的磁场变化，可探测到皮质直径小于3mm的致痫灶电活动 特点：无创，准确，直接定位,七、抗癫痫治疗的目的,控制发作或尽量减少发作 保持或回复正常的生理、心理和社会功能状态 长期治疗无明显严重不良反应,八、主要指南的新趋势（一）,英国国家健康与临床优化研究所推荐（ NICE，2004） 下列情况开
9、始新药治疗 不能从传统抗癫痫药中获益 由于以下情况不适合传统抗癫痫药治疗属于禁忌症范围与患者正在服用的药物有相互作用不能耐受传统抗癫痫药物患者准备处于生育期,八、主要指南的新趋势（二）,尽量单药治疗第一次单药治疗失败，换一种药仍然采用单药治疗 下列情况下才考虑联合治疗 先后应用两种药物单药治疗仍没有达到发作消失 权衡利害与安全性后，认为患者受到的利益大于弊（如副作用）,八、癫痫药物治疗的新趋势,个体化的治疗药物的选择（权衡疗效与安全性、取得最佳平衡）药物的种类（首先单药，第一、二个药均应单药）关注特殊人群（儿童、妇女、老人） 癫痫患者的认知功能一些患者的认知功能障碍比发作本身更严重、特别是儿童
10、和老人 癫痫患者的生活质量评估癫痫的影响要超越发作本身，应从整体生活质量考虑,需要治疗的单次发作,器质性脑疾病 无器质性脑疾病同胞患癫痫（非父母）EEG有明显痫样放电首次即为癫痫持续状态（status epilepticus,SE）既往曾有原因的发作,选药的重要性,特别是首次选药的正确与否 关系到“致痫灶”网络的破坏或易化 每次发作都是对“致痫灶”网络的强化 单药治疗达到无发作的比率 首次单药治疗：47% 第二次单药治疗：13% 第三次单药治疗：1%,九、专家对特发性全面性癫痫的治疗意见,单药 第二次单药 继续换用其他AED单药治疗 合并两个AEDs,AEDs治疗的疗效,首选单药治疗：65%可
11、以控制发作 单药治疗无效，两种AEDs合用，10%可以控制发作 两种AEDs合用无效，多药合用，5%可以控制发作 首次正确选用AEDs，正规治疗（剂量/服用方法）对改善预后有很大价值,了解抗癫痫谱很重要,患者中不明类型癫痫占12-37% 成人（N=508）部分性发作：50%，全面性发作：13%，不明类型发作：37%； 儿童（N=613）部分性发作：59%，全面性发作：29%，不明类型发作：12%；,十、广谱AEDs是各种类型成年患者合理首先用药,广谱抗癫痫药：丙戊酸钠、托吡酯、拉莫三嗪、左乙拉西坦、唑尼沙胺是多数成年患者合理首先用药，无论各型癫痫发作或综合症特发性全身性癫痫综合症疗效优于窄谱抗
12、癫痫药 窄谱抗癫痫药：苯妥英钠、卡马西平、奥卡西平、加巴喷丁仅适用于局部发作的癫痫伴部分或全身性发作对全身性发作综合症疗效不如广谱抗癫痫药，甚至有可能加重这些患者中的某些惊厥类型,ANN对新型AEDs用于难治性癫痫的指南,十一、新型抗癫痫药物的优势,拉莫三嗪 属于叶酸拮抗剂。可抑制藜芦碱诱导的谷氨酸和天冬氨酸释放，阻断兴奋性电压依赖性钠通道，同时可降低钙内流，发挥抗癫痫作用。 临床应用：除肌阵挛发作外的所有癫痫发作。比卡马西平的耐受性好，依从性高。与丙戊酸比，副作用小，不引起体重增加。 还具有抗抑郁作用。 不良反应：过敏性皮疹、关节炎等,十一、新型抗癫痫药物的优势,奥卡西平 通过阻断电压依赖性
13、钠通道发挥抗癫痫作用。 临床应用：适用于5岁以上的儿童及成人；原发性全面性强直阵挛发作或部分性发作。 不良反应：低钠血症、皮疹等,十一、新型抗癫痫药物的优势,左乙拉西坦 抗癫痫作用的确切机制尚不清楚 。 临床应用：用于成人及4岁以上儿童癫痫患者部分性发作的加用治疗 不良反应：嗜睡，乏力和头晕,十一、新型抗癫痫药物的优势,唑尼沙胺 通过阻断电压依赖性钠和钙通道发挥抗癫痫作用。 临床应用：作为添加治疗用于部分性发作 不良反应：疲劳、感觉异常、肾结石,十二、值得关注的严重不良反应,VPA 致死性爆发性肝坏死1/2-4万2岁以内，用药3个月以内 一般性肝坏死15-30%，剂量 VPA相关性胰腺炎 致畸
14、性,国际抗癫痫联盟推荐：基于肝脏安全性的考虑时，可首先托吡酯治疗,托吡酯主要经肾脏排泄，不经过肝脏。 抗癫痫药的主要清除部位： 卡马西平 肝脏接近100% 丙戊酸 肝脏：90%以上 拉莫三嗪 肝脏：90% 奥卡西平 肝脏：70% 托吡酯 肾脏：40-70%,十三、癫痫的手术治疗,始于19世纪的Jackson，后来于1886年Victor Horsley 完成了他的首例癫痫外科手术，切除了额上回后部的瘢痕，癫痫达到了控制。 适应症包括：患者无精神病、进行性神经系统疾病（如恶性肿瘤、脑血管炎、MS等）；明确为药物抵抗性癫痫；病程至少1-2年以上，但由结构病变引起的除外；患者因为癫痫发作痛苦不堪，属
15、致残性发作；智商在70分以上等。 手术包括：颞叶手术、多脑叶切除术、大脑半球切除术、胼胝体切除术、软膜下多重横切术、立体定向手术、迷走神经刺激术等。,十三、癫痫的手术治疗-术前应考虑的问题,手术的目的是切除癫痫起源组织，因此需要尽可能精确定位。 当患者被明确诊断为难治性癫痫时可考虑手术治疗 术前应明确： 致痫灶的位置和范围； 患者的认知功能及情感状态； 手术对患者社会功能状况的影响。,十四、难治性癫痫的挑战,难治性癫痫的定义 Sillanpaa认为：难治性癫痫是我们没有能力阻止它继续发作的癫痫 美国NIH概括为：使用一切可行方法仍未能有效控制的癫痫 指使用目前的抗癫痫药物，在有效治疗期内合理用
16、药不能终止其发作或已被临床证实是难治的癫痫及癫痫综合征。,十四、难治性癫痫的挑战,难治性癫痫为什么难治 耐药性及耐药基因的表达 神经网络及环路的重建：难治性癫痫尤其是颞叶内侧癫痫患者多有海马硬化和萎缩、胶质细胞增生；神经元坏死后遗留的间隙由新生的突触深入填充，导致神经网络及环路重组。 基因表达异常： 离子通道异常：如钠通道对药物缺乏敏感性,十四、难治性癫痫的挑战,诊断难治性癫痫应注意的问题 部分难治性癫痫为医源性，如治疗措施不当、依从性差引起。 首先要明确是否为癫痫； 其次要准确分型-涉及到选药；,十四、难治性癫痫的治疗,多药联合使用：注意药物之间的相互作用 新型抗癫痫药的优势：如TPM、LTG、OXC等不良反应少，剂量调整方便 抗癫痫辅助药的作用：如别嘌呤醇、氟桂利嗪、苯二氮卓类 酮食疗法：通过饮食人为造成酮症达到治疗癫痫的目的。如中链甘油三酯能增加难治性癫痫儿童的睡眠，改善睡眠质量。 手术治疗：如颞叶癫痫的成功率可达70%,十五、癫痫治疗的新观点及新疗法,神经调控是近几年开展起来治疗耐药性癫痫患者的新疗法。 Franzin等对两名癫痫患者进行了下丘脑后部的电刺激，结果使1名有运动性局灶性癫痫患者发作频率降低了70 ，另1名患者的SE得到了有效控制，认为该试验支持了1985年Upton提出的对深部脑组织进行电刺激能调控大脑皮层功能观点。,
