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1、Sedativehypnotics and anxiolytics,基础医学院药理学系 李 晶,抗癫痫药和抗惊厥药,第15章,第一节 抗癫痫药 Antiepileptic drugs,病例：患者赵某，男，29岁，宁夏人，患病6年有余，有脑外伤史。昨日突然意识丧失，跌倒，眼睛上翻，牙关紧闭，咬破舌头，颈部后仰，全身阵挛抽搐，持续3-4分钟后自行缓解，清醒后全身乏力，头痛头晕。曾去多地寻医，效果不佳，便失去信心，整天抑郁寡欢。,诊断： 1.癫痫？ 2.癫痫大发作？ 3.癫痫大发作的首选药？,特征：发作时大多伴有脑局部病灶的神经元兴奋性过高所致的阵发性异常高频、同步、爆发式放电，并向周围扩散而出现大
2、脑功能短暂失调的综合征。 表现：反复性突然发作，呈现短暂的运动、感觉、意识或精神异常,发作时伴有脑电图改变。,癫 痫 epilepsy,癫痫定义：,病因：,原发性:(病因未明)，30%-40%与遗传有关。 继发性：脑瘤、脑寄生虫、脑血管畸形、脑外伤等所致。,癫 痫 epilepsy,癫痫的分型,表现为局部肢体运动或感觉障碍, 持续20-60秒, 意识多不受影响。,也叫精神运动性发作, 主要表现为阵发性精神失常, 伴有意识障碍, 发作持续时间30秒-2分钟。,1.局限性发作 单纯局限性发作 复合局限性发作,癫痫的分型,病人突然意识丧失, 摔到在地, 口吐白沫,牙关紧闭, 四肢抽搐, 出现全身肌肉
3、强直性痉挛, 持续数分钟.,以突然神志丧失为主要表现, 持续5-30秒钟, 不出现抽搐, 清醒后对发作无记忆。,突然、短暂、快速的肌肉收缩, 可遍及全身, 也可局限于面部、躯干或四肢。,如大发作发作频繁, 间歇期短, 患者持续昏迷, 则称为癫痫持续状态。,2.全身性发作 失神性发作(小发作） 肌阵挛性发作 强直阵挛性发作（大发作）,癫痫持续状态,自 发 癫 痫 大 鼠 模 型 SER （成人颞叶癫痫）,癫 痫 研 究 常 用 的 实 验 动 物 模 型,癫 痫 研 究 常 用 的 实 验 动 物 模 型,电 休 克 诱 发 癫 痫 模 型MES（大发作）,现有抗癫痫药的作用：,1.作用于病灶神
4、经元，减弱或防止异常放电 2.作用于病灶周围正常脑组织，防止异常放电的扩散。,常用药物,发展过程： 1857年溴化物 （淘汰) 1912年苯巴比妥 1938年苯妥英钠 1964年丙戊酸钠,1.治疗局限性发作和大发作的药物卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥抗痫灵 拉莫三嗪2.治疗失神性发作的药物 乙琥胺3.广谱抗癫痫药物 丙戊酸钠 氯硝西泮 抗痫灵,根据临床用途药物分为：,药理作用:阻止病灶的异常放电向周围的正常组织扩散。,常用抗癫痫药,苯妥英,（大仑丁） phenytoin,1.治疗剂量阻断电压依赖性Na+通道。 2.阻断阻断L-型和N-型Ca2+通道,对丘脑神经元T-型Ca2+通道无作用。 3.抑
5、制钙调素激酶系统活性，减弱突触传递功能。,作用机制-膜稳定作用,苯妥英,体内过程:,吸收：肌注: 碱性（pH 10.4），刺激性大。口服：吸收慢而不规则 分布：血浆蛋白结合率高达90% 消除：经肝药酶代谢，经肾脏排出。消除速度与血药浓度有关。 （血药浓度低于10 g/ml 时，按一级动力学方式消除，t1/2 约20 h；高于此浓度时，则按零级动力学方式消除t1/2 延长至2060 h，易发生蓄积中毒。）,苯妥英钠,1.抗癫痫 主要用于大发作和局限性发作，对小发作 、肌阵挛性发作无效。 2.治疗外周神经痛治疗三叉神经、坐骨神经、舌咽神经痛等疼痛。 3.抗心律失常强心苷中毒引起的室性心律失常的首选
6、药。,苯妥英钠,临床应用,不良反应,1.神经系统反应：与剂量相关,苯妥英钠,口服过量影响小脑和前庭功能，导致小脑-前庭系统功能失调，表现为眼球震颤、复视、眩晕、共济失调等。严重者可出现语言障碍、精神错乱，甚至昏睡、昏迷等。,2. 慢性毒性反应,苯妥英钠,齿龈增生（20%）：青少年多见，系因胶原代谢改变引起结缔组织增生所致。经常按摩牙龈并注意口腔卫生。,外周神经炎（30%）、多毛症叶酸缺乏症：巨幼红细胞性贫血-补充甲酰四氢叶酸 加速维生素D代谢，出现低血钙、软骨症和佝偻病-补充维生素D。,3.过敏反应,苯妥英钠,皮肤瘙痒、皮疹 粒细胞缺乏、血小板减少、再生障碍性贫血，偶见肝损害。 用药期间定期作
7、血常规和肝功能检查。,4. 致畸反应,苯妥英钠,“胎儿妥因综合症” 妊娠早期服药偶致畸。导致小头症、 智能障碍、 斜视、 眼距过宽等先天异常。,5.其他反应,苯妥英钠,久用骤停可诱发癫痫或癫痫持续状态。 本身被肝药酶代谢，又是肝药酶诱导剂。,卡马西平carbamazepine,（酰胺咪嗪）,作用机制,阻断电压依赖性钠通道，抑制癫痫病灶及其周围神经元放电。,增强中枢抑制性神经递质GABA在突触后的功能。,卡马西平,1. 抗癫痫：单纯局限性发作和大发作基本药物。对小发作效果差。2.抗三叉神经痛：疗效优于苯妥英钠。3.抗躁狂抑郁作用：对锂盐无效的躁狂症有效。4.抗利尿作用：治疗尿崩症。,临床应用,卡
8、马西平,1. 常见：眩晕、视力模糊、恶心呕吐、共济失调、手指震颤等，不需中断治疗，一周左右逐渐消退。2.偶见：骨髓抑制和肝损害。,不良反应,卡马西平,苯巴比妥（鲁米那）,phenobarbital,抑制病灶的异常放电 阻止异常放电的扩散,苯巴比妥,药理作用,苯巴比妥（鲁米那）,1.作用于突出后膜上的GABA受体，增加Cl-内流，导致膜超极化，降低膜兴奋性。2.阻止突触前膜对Ca2+的摄取，减少兴奋性神经递质如谷氨酸的释放。,作用机制,苯巴比妥,主要用于大发作，癫痫持续状态。 小发作无效。,苯巴比妥,临床应用,乙琥胺（ethosuximide),1.选择性抑制丘脑神经元T-型Ca2+通道2.高于
9、治疗浓度-抑制Na+-K+.ATP酶-抑制GABA转氨酶,作用机制,乙琥胺,1.对小发作首选（疗效不及氯硝西泮，但不良反应小）2.对其它类型无效,乙琥胺,临床应用,丙戊酸钠（敌百痉） sodium valproate,不抑制癫痫病灶放电，但能阻止病灶异常放电的扩散。,丙戊酸钠,药理作用,1.抑制Na+通道 2.抑制T型Ca2+通道 3.抑制脑内GABA转氨酶，减慢GABA代谢，抑制GABA转运体，减少GABA的摄取，使脑内GABA含量增高。,丙戊酸钠,作用机制,突触后抑制,丙戊酸钠,丙戊酸钠,1.对各种类型癫痫均有效2.对大发作疗效不及苯妥英钠3.对小发作优于乙琥胺，但不作首选，小发作的次选药
10、（肝毒性）4.对精神运动性发作疗效与卡马西平相似,丙戊酸钠,临床应用,苯二氮卓类,癫痫持续状态首选地西泮,静脉注射。地西泮+劳拉西泮（急性期） 苯妥英钠（维持） 硝西泮：癫痫小发作，特别是肌痉挛发作及婴儿痉挛。 氯硝西泮：广谱，大、小发作均有效。,苯二氮卓类,抗痫灵(antiepilepsirine, 伊来西胺片),成分：胡椒碱是从白胡椒中提取的有效成份。化学名称：3-（3，4-次甲二氧苯基）-丙烯酰哌啶，其化学结构属于桂皮酰胺（cinnomamide）类，完全不同于其它常用抗癫痫药物。 广谱抗癫痫药，对大发作和局限性发作疗效显著。 机制可能与升高脑内5-HT含量有关。 长期服用未见肝、肾和造
11、血系统毒性作用。,拉莫三嗪 (lamotrigine),作用类似苯妥英钠和卡马西平。 通过抑制Na+通道，从而阻止癫痫灶异常放电。 对局限性发作和大发作效果好，临床主要用于其他抗癫痫药无效的一些难治性癫痫的辅助治疗。 与有CYP酶诱导作用的抗癫痫药苯妥英钠、卡马西平、苯巴比妥、扑米酮合用半衰期缩短（33h-13h）。单独与丙戊酸钠合用时，平均半衰期增加到近70h。 不良反应：胃肠道反应， 皮疹等。,托吡酯(topiramate),广谱抗癫痫药。 可抑制电压依赖性Na+通道，提高GABA 的作用，阻断谷氨酸受体，从而减少癫痫灶异常放电。 主要用于局限性发作和大发作。尤其是难治性癫痫的辅助治疗。
12、动物实验有致畸作用，孕妇慎用。,加巴喷丁(gabapentin),促进脑内GABA合成。 主要用于成人及12岁以上儿童的局限性发作的辅助治疗。 抗神经痛作用，可明显降低带状疱疹后神经痛的程度。,苯妥英钠 卡马西平,大发作： 卡马西平、苯妥英钠或苯巴比妥 小发作：乙琥胺、丙戊酸钠或氯硝西泮 癫痫持续状态：静注地西泮、苯巴比妥 局限性发作：卡马西平、苯妥英或苯巴比妥,癫痫用药选择,1、剂量方面：小剂量逐渐递增，每隔一周调整一次剂量 2、用法上：先单用，再联合；换药注意过渡。 3、坚持长期用药：持续用药3-4年，再逐渐减药1年；定期做神经系统、血常规及肝肾功能检查，有条件者监测血药浓度,治疗方案个体
13、化,抗癫痫药物应用的原则,第二节 抗惊厥药 Anticonvulsive drugs,惊厥：,是由中枢神经系统过度兴奋而引起的全身骨骼肌强烈的不随意收缩，呈强直性或阵挛性抽搐。,MgSO4作用机制：,运动神经末梢Ach的释放需要Ca2+参与， 而Mg2+竞争性拮抗Ca2+的这种作用，使 Ach释放减少，导致骨骼肌松弛。,硫酸镁,各种原因所致的惊厥，多见小儿高热、子痫，破伤风、癫痫大发作及中枢兴奋药中毒。,1. 抗惊厥作用,硫酸镁,2.降压和内脏平滑肌松弛作用,常用于高血压危象、输尿管结石，胆绞痛的辅助治疗。,硫酸镁,3.泻下和利胆作用,用于毒物中毒和外科胆道手术,不良反应,安全范围窄。 抑制延
14、髓呼吸中枢和心血管中枢。 腱反射消失是中毒的先兆。 中毒是应行人工呼吸，并缓慢注射氯化钙或葡萄糖酸钙解救。,硫酸镁,单选题,1.苯妥英钠对下列哪种癫痫发作无效 A.癫痫大发作 B.癫痫小发作 C.癫痫持续状态 D.精神运动性发作 E.局限性发作,2.某男童吃饭时突然僵立不动，有时一天发作几次，经诊断为失神性发作，应该首选哪种药 A.扑米酮 B.卡马西平 C.地西泮 D.苯妥英钠 E.氯硝西泮,答案,答案,3.下列哪项不是苯妥英钠的作用特点 A.苯妥英钠呈碱性，有刺激性 B.不宜作肌内注射 C.口服吸收快而规则 D.在血中约有8590与血浆蛋白结合 E.连续服药须经610d达到有效血药浓度,4.
15、下列哪项不是苯妥英钠的临床适应证 A.癫痫大发作 B.三叉神经痛 C.坐骨神经等疼痛 D.抗心功能不全 E.抗室性心律失常,答案,答案,5.下列哪项不是苯妥英钠的不良反应 A.齿龈增生 B.眼球震颤、复视、共济失调等 C.成年患者出现骨软化 D.血小板增多 E.胎儿妥因综合征,6.卡马西平对下列哪种类型癫痫效果较好 A.精神运动性发作 B.非典型失神发作 C.小发作 D.肌阵挛性发作 E.婴儿肌阵挛性发作,答案,答案,7.硫酸镁过量中毒急救药物是 A.新斯的明 B.葡萄糖酸钙 C.氯化钠 D.葡萄糖酸钠 E.维拉帕米,8.癫痫持续状态的首选药是 A.地西泮 B.氯丙嗪 C.丙戊酸钠 D.乙琥胺 E.硝西泮,答案,答案,9.治疗苯妥英钠引起的巨幼红细胞性贫血最佳的药物是 A.维生素B12 B.铁剂 C.叶酸 D.维生素B6 E.甲酰四氢叶酸,10.通过抑制脑内GABA转氨酶而增强GABA能神经元的突触传递的药物是 A.丙戊酸钠 B.卡马西平 C.苯妥英钠 D.苯巴比妥 E.乙琥胺,答案,答案,掌握重点： 1.各类型癫痫的首选药物 2. 苯妥英钠的药理作用和不良反应,
