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1、额颞叶变性专家共识,2014-06-25,一. 概述,额颞叶变性（frontotemporal lobar degeneration，FTLD）的临床表现为额颞叶痴呆（frontotemporal dementia，FTD），是一组以进行性精神行为异常、执行功能障碍和语言损害为主要特征的痴呆症候群，其病理特征为选择性的额叶和（或）颞叶进行性萎缩。FTLD 的病因尚未明确，其在临床、病理和遗传方面具有异质性。,二.流行病学,目前关于 FTLD 的全球流行病学研究并不多，我国尚无 FTLD 的流行病学数据。 西方国家的数据显示，FTLD 发病年龄为 40-80 岁，以 45-64 岁发病最为常见。
2、欧美国家 FTLD 的发病率为每年（2.7-4.0）/10 万人 1。在 45-64 岁人群中，患病率为（15-22）/10 万人。,二.流行病学,FTLD 是早发型痴呆的主要原因之一，在由神经变性导致的痴呆中，FTLD 为第 3 位原因，仅次于阿尔茨海默病（AD）和路易体痴呆。男性和女性的 FTLD 患病率相当。FTLD 患者的平均生存期为 6.6-11.0 年。 早期诊断及早期干预可显著改善 FTLD 患者的预后，但我国不同城市和地区之间痴呆患者的诊断和治疗率差异很大，提高临床医师对 FTLD 的识别、诊断和治疗水平，是早期诊治和全程管理的核心因素。,三.病理特征,FTLD 的主要病理特征
3、为局限性额颞叶萎缩。早期研究将这类病例命名为皮克（Pick）病，即患者可出现皮克小体和皮克细胞。20 世纪后期发现许多额颞叶萎缩患者的脑病理并无典型皮克小体，因而将其更名为非 AD 额叶痴呆或额叶型痴呆。1994 年发表的临床诊断标准中则统一称为 FTD。,1998 年再次修订该标准，将 FTD、进行性非流利性失语（progressive non-fluent aphasia，PNFA）、语义性痴呆（SD）统一命名为 FTLD，即一类以进行性的精神行为异常、执行功能障碍和（或）语言损害为特征的综合征。,四.临床分型,根据临床特征，目前国际上将 FTLD 分为 3 种主要的临床亚型：行为变异型额
4、颞叶痴呆（behavioral variant offrontotemporal dementia，bvFTD）、SD 和 PNFA。其中 SD 和 PNFA 可归为原发性进行性失语（primary progressive aphasia，PPA）。 此外，在临床、病理和遗传方面，FTLD 可与进行性核上性麻痹（PSP）及皮质基底节综合征（CBS）或相关的运动神经元病（MND）/ 肌萎缩性侧索硬化（ALS）等神经退行性运动障碍合并存在，这些可作为 FTLD 的特殊亚型。,近年来的组织病理学和遗传学研究已对 FTLD 有了更广泛的了解。FTLD 的神经病理学主要包括 3 种亚型：微管相关蛋白 -
5、tau 蛋白（FTLD-TAU）型、TAR DNA 结合蛋白 43（FTLD-TDP）型和 FUS 蛋白（FTLD-FUS）型。此外，还有 2 种罕见的神经病理亚型，一种是 tau 蛋白、TDP-43 和 FUS 蛋白阴性而泛素阳性的包涵体亚型，名为 FTLD-UPS，另一种是无法辨别的包涵体亚型，名为 FTLD-ni。,研究显示，FTLD-TDP 病理亚型与 FTLD-MND 和 SD 临床分型显著相关，FTLD-TAU 病理亚型与 PSP 和 CBS 临床分型显著相关，bvFTD 的病理亚型包括 TDP-43 型（约 50%）、TAU 型（约 40%）、FUS 型及其他型（约 10%）。,
6、五.病因,在遗传学方面，尽管大多数 FTLD 病例为散发病例，但也存在少数（10%-20%）家族聚集性病例，表现为常染色体显性遗传。已证实了与 FTLD 相关的一些基因变异，如微管相关蛋白 -tau（MAPT）、颗粒蛋白前体（PGRN）、TARDNA 结合蛋白 43（TARDBP）、含缬酪肽蛋白（VCP）、动力蛋白激活蛋白 1（DCTNI）、肉瘤融合蛋白（FUS）和带电荷的多囊泡体蛋白 2B（CHMP2B）基因变异以及最近确定的 C90RF72 六核苷酸重复扩增。,研究表明，FTLD 神经病理分型与特定的遗传基因突变相关，FTLD-TAU 亚型与 MAPT 基因突变相关，FTLD-TDP 亚型
7、与 TARDBP、PGRN 和 VCP 基因突变相关，FTLD-FUS 亚型与 FUS 基因突变相关，FTLD-UPS 亚型与 CHMP2B 基因突变相关,六.诊断,1、bvFTD： 是一种以人格、社会行为和认知功能进行性恶化为特征的临床综合征，约占 FTLD 的 50%，也是 FTLD 中病理异质性最强、遗传性最强的亚型。临床表现为进行性加重的行为异常，人际沟通能力和（或）执行能力下降，伴情感反应缺失、自主神经功能减退等。 其中，行为异常最为显著，包括去抑制行为、动力缺失、强迫性行为、仪式性行为、刻板运动和口欲亢进等。bvFTD 的表现型变化多样，不同患者的临床表现差异较大。,1、bvFTD
8、,研究发现早发型 bvFTD 与 FTLD-FUS 相关，典型 bvFTD 与病理亚型的相关性不明确。bvFTD 的临床表现与其病理分型可能存在相关性，研究提示伴情感反应缺失的患者与 FTLD-TDP Type1 GRN 型相关。 bvFTD 主要依靠临床诊断，目前尚缺乏明确的生物标志物。国际 bvFTD 标准联盟的诊断标准如下：,1 bvFTD 的国际诊断标准, 神经系统退行性病变 必须存在行为和（或）认知功能进行性恶化才符合hvFTD的标准 疑似bvFTD 必须存在以下行为/认知表现(A-F)中的至少3项，且为持续性或复发性，而非单一或罕见事件,1 bvFTD 的国际诊断标准,A早期去抑制
9、行为至少存在下列症状(A1-3)中的1个: A1不恰当的社会行为 A2缺乏礼仪或社会尊严感缺失 A3冲动鲁莽或粗心大意 B早期出现冷漠和（或）迟钝a C早期出现缺乏同情/移情至少存在下列症状(C1-2)中的1个: C1对他人的需求和感觉缺乏反应 C2缺乏兴趣、人际关系或个人情感,1 bvFTD 的国际诊断标准,D早期出现持续性/强迫性/刻板性行为至少存在下列症状(D1-3)中的1个a: D1简单重复的动作 D2复杂强迫性/刻板性行为 D3刻板语言 E口欲亢进和饮食习惯改变至少存在下列症状(E1-3)中的1个： E1饮食好恶改变 E2饮食过量，烟酒摄入量增加 E3异食癖,1 bvFTD 的国际诊
10、断标准,F神经心理表现：执行障碍合并相对较轻的记忆及视觉功能障碍至少存在下列症状(FI -3)中的1个： F1执行功能障碍 F2相对较轻的情景记忆障碍 F3相对较轻的视觉功能障碍,1 bvFTD 的国际诊断标准, 可能为bvFTD 必须存在下列所有症状(A-C)才符合标准 A符合疑似bvFTD的标准 B生活或社会功能受损（照料者证据，或临床痴呆评定量表或功能性活动问卷评分的证据） C影像学表现符合bvFTD至少存在下列(C1-2)中的1个： C1 CT或MRI显示额叶和（或）前颞叶萎缩 C2 PET或SPECT显示额叶和（或）前颞叶低灌注或低代谢,1 bvFTD 的国际诊断标准, 病理确诊为b
11、vFTD 必须存在下列A标准与B或C标准中的1项： A符合疑似bvFTD或可能的bvFTD B活体组织检查或尸体组织检查有额颞叶变性的组织病理学证据 C存在已知的致病基因突变,1 bvFTD 的国际诊断标准, bvFTD的排除标准 诊断bvFTD时下列3项(A-C)均必须为否定；疑似bvFTD诊断时，C可为肯定 A症状更有可能是由其他神经系统非退行性疾病或内科疾病引起 B行为异常更符合精神病学诊断 C生物标志物强烈提示阿尔茨海默病或其他神经退行性病变 注：a 作为一般指南，“早期”指症状出现后的 3 年内；bvFTD：行为变异型额颞叶痴呆。,2 PPA,PPA 起病隐匿，其特征是在早期出现显著
12、的语言障碍，突出表现为逐渐加重的语言生成、命名、语句组织或词语理解障碍。失语症是疾病早期以及体检时最显著的认知障碍，之后其他认知功能也可受到累及 。除了语言相关的功能（如打电话）外，通常不会影响其他日常生活功能。,PPA 的诊断标准是：以下 3 项必须为肯定 a最突出的临床特征是语言障碍； b出现由语言障碍引起的相关日常生活功能受损；c失语症是症状出现时以及疾病早期最显著的认知障碍。 且以下 4 项均为否定： a其他非神经系统变性或内科疾病可更好地解释认知障碍； b精神疾病可更好地解释认知障碍； c疾病早期显著的情景记忆、视觉记忆或视觉知觉障碍； d疾病早期显著的行为障碍。,PPA 包括 3
13、种亚型：SD、PNFA 和 logopenic 型进行性失语。其中 SD 和 PNFA 属于 FTLD（诊断标准见表 2，3），logopenic 型进行性失语未归类为 FTLD，因其病理改变更倾向于 AD 样改变，临床表现以自发语言中单词提取困难和语句及短语的复述能力受损为主，脑萎缩主要累及下顶叶和颞叶。,1）.SD：,SD 也称语义变异型 PPA，是一种临床表现较为一致的综合征。其典型表现为进行性流畅性失语，患者呈现严重的失命名，对口语和书写的单词理解受损，言语流畅但内容空洞，缺乏词汇，伴表层失读（可以按照发音来读词，但不能阅读拼写不规则的词）和失写。重症和晚期患者出现视觉信息处理能力受损
14、（人面失认症和物体失认症），可出现更广泛的非语言功能受损。,SD 的发病机制与选择性、非对称性颞叶前下部萎缩有关，多以左侧优势半球颞叶受累为主（左侧型），而表现为非语言性语义缺陷的患者则以右侧优势半球颞叶受累为主。右侧型 SD 较左侧型 SD 少见，患者主要表现为情景记忆受损，迷路和行为异常如人格改变、移情丧失和强迫行为，其语言缺陷较为少见，语义记忆缺损也限于人物、味道或食物，如人面失认症。,发病 3 年以上的 SD 患者，左侧和右侧型的临床症状逐渐开始重叠：左侧型患者开始出现行为症状，右侧型患者也会出现广泛性语义和语言障碍。SD 主要与 FTLD-TDP 病理型相关，75% 的患者 TDP-
15、43 蛋白为阳性，少数患者也可有其他病理学表现，如 tau 蛋白病变。SD 的诊断标准见表 2。,SD 的诊断标准,SD的临床诊断 必须同时具有下列核心特征： 1命名障碍 2词汇理解障碍 必须具有下列其他诊断特征中的至少3项： 1客体的语义知识障碍（低频率或低熟悉度的物品尤为明显） 2表层失读或失写 3复述功能保留 4言语生成（语法或口语）功能保留, 有影像学结果支持的SD的诊断 必须同时具有下列核心特征： 1SD的临床诊断 2影像学检查显示以下结果中的至少一项： a显著的前颞叶萎缩 bSPECT或PET显示有显著的前颞叶低灌注或代谢低下, 具有明确病理证据的SD 应符合下列1以及2或3： 1
16、SD的临床诊断 2特定的神经退行性病变的病理组织学证据（例如FTLD-TAU、FTLD-TDP、阿尔茨海默病或其他相关的病理改变） 3存在已知的致病基因突变 注：SD：语义性痴呆；FTLD-TAU：额颞叶变性 - 微管相关蛋白 -tau 蛋白；FTLD-TDP：额颞叶变性 -TAR DNA 结合蛋白 43，,2).PNFA,PNFA 也称非流畅性 / 语法错乱性变异型 PPA，患者表现为进行性非流畅性自发语言障碍，包括以语法词使用不正确或省略为特征的语法障碍，以发音为基础的语音障碍和命名性失语。病理表现多为左半球大脑前外侧裂周围的皮质萎缩（前部型）。70% 的 PNFA 与 FTD-TAU 病理型显著相关。PNFA 的诊断标准如下。,PNFA 的诊断标准, PNFA的临床诊断 至少具有下列核心特征之一： 1语言生成中的语法缺失 2说话费力、断断续续、带有不一致的语音错误和失真（言语失用） 至少具有下列其他特征中的2个及以上： 1对语法较复杂句子的理解障碍 2对词汇的理解保留 3对客体的语义知识保留,有影像学检查支持的PNFA的诊断 应具有下列2项： 1符合PNFA的临床诊断 2影像学检查必须至少具有以下1个及以上： aMRI显示明显的左侧额叶后部和岛叶萎缩 bSPECT或PET显示明显的左侧额叶后部和岛叶低灌注或代谢低下,
