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1、慢性阻塞性肺病急性加重期 合并侵袭性肺曲菌霉病,慢性阻塞性肺病（COPD）是一种具有气流受限特征的肺部疾病，气流受限不完全可逆，呈进行性发展。病因不十分清楚，但认为与肺部对有毒颗粒或气体的异常反应有关。,Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease 2001,慢性阻塞性肺病定义,在美国，大约1400万人罹患COPD。COPD是第2位造成劳动力丧失的原因，仅次于心脏疾病，并且是第4位最常见的死亡原因。-COPD死亡者，90%以上的年龄在55岁以上；-COPD，男性比女性更多见，其对生命的威胁，以男性为大；-白种人多于非白种人，蓝领工
2、人多于白领工人。在一些家族成员中，较易发生COPD，提示该病有遗传倾向；,流行病学资料,-在存在化学物质或非危险性粉尘污染的环境中工作，可增加COPD发病的危险；-吸烟较职业的危险性更大。大约10%15%的吸烟者发生COPD。用烟斗吸烟或吸雪茄者，其发病率高于不吸烟者，但低于吸纸烟者。慢性支气管炎和肺气肿的死亡率，吸纸烟者明显高于不吸烟者。随年龄的增长，吸烟者肺功能丧失的速度明显大于不吸烟者。吸烟越多者，肺功能丧失越严重。,流行病学资料,-2000年WHO估计全世界有274万人死于COPD，到2020年死亡人数可达到350万人； -根据2003年WHO资料，估计在2020年COPD將从現在的全
3、球死因的第4位攀升至第3位； -每年COPD可能影响多达6亿人； -目前整个亚太地区的 COPD 患病率已经达到6.3%；在台湾，40岁之后COPD的患病率是16%。,流行病学资料,Lancet (1997年，349卷，1269-1276頁),Centers of Disease Control， 2001,冠心病,脑血管意外,COPD,0,其它,19651998年美国死亡率变化,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,COPD急性发作（AECOPD）是导致患者死亡的最主要原因。造成AECOPD的主要原因是肺部感染，虽然病毒和细菌感染最为常见，但近年来发现真菌感染也是COPD患者病情急
4、剧恶化的原因之一，并且正在逐年上升。侵袭性侵袭性肺曲霉菌病（IPA）常见于免疫抑制者，预后极差，病死率为50%100%。,流行病学资料,10,20,30,40,0,白念 热带 克柔 光滑 近平滑 曲霉 毛霉 阿萨丝 丝状菌,188例IFI 真菌所占比列 山东省千佛山医院ICU（20092013）,50,42,24.6,4.3,10.1,15.9,17.4,2.9,1.4,2.9,分离率（%）,621病例 确诊 (n=115) 拟诊(n=506),63%,血液病房,其它科室,感染疾病,免疫科,ICU,Adapted from Cornet M et al.,Am J Respir CVC-RIt
5、 Care Med， 2004， 170: 621,15,6,4,12,曲霉菌感染科室分布,不同部位IFI流行病学差别,以念珠菌最为常见，念珠菌属已经成为美国院内血流感染第4位致病菌，检出率达到9%，念珠菌血流感染死亡率高达39.2%,隐球菌最为多见，隐球菌病CNS受累的发病率可达67-84% 侵袭性念珠菌病累及CNS的发病率临床差异较大，在3-64%之间,中国1998-2007年16个中心474例确诊肺真菌病回顾性调查：曲霉菌占到37.9%，念珠菌占到34.2%，隐球菌占到15.6%,以念珠菌最为多见，院内获得性念珠菌尿10-15%，ICUs患者念珠菌尿发生率为19-44%,一项多中心、回顾
6、性研究所确诊的院内真菌性腹膜炎，检出真菌均为念珠菌，白念占64%,COPD合并IPA危险因素,1、糖皮质激素：-激素可损伤患者的免疫功能，特别是抑制组织巨噬细胞杀伤孢子和单核细胞介导的对菌丝的防御作用；-激素可促进体外真菌特别是曲霉菌生长，真菌生长速度可能是决定其毒力大小的因素之一，并与激素呈剂量依赖性关系；-IPA患者中存在COPD等基础肺病的患者占40%42%，其中70%100%的患者有激素用药史。,COPD合并IPA危险因素,2、广谱抗生素：有研究结果表明，80%诊断为IPA的COPD患者接受过抗生素治疗。虽然未证实广谱抗生素是否会造成真菌定植并促进IPA的发展，但多因素分析结果显示，I
7、PA的发生与应用较多种类的抗生素相关。抗生素应用的种类越多，发生IPA的危险越大。,COPD合并IPA危险因素,3、气道基础疾病：IPA患者具有潜在的肺部疾病且激素治疗损伤了气道的防御机制。在有基础肺部疾病时，即使激素的用量极低，也存在感染IPA的风险。COPD患者的气道粘膜和粘膜纤毛功能广泛受损，清除功能下降，使曲霉菌更易粘附和侵入气道壁内。,COPD合并IPA危险因素,4、曲霉菌定植：曲霉菌可以定植于下呼吸道，特别是对有基础疾病（COPD、肺囊性纤维化、静止期结核等）的患者可能会增加IPA的风险。曲霉菌定植可以是患者存在轻度免疫抑制的标志，提示此类患者存在发生严重免疫抑制的潜在风险。COP
8、D患者有曲霉菌定植可能是IPA的前兆或早期阶段。若患者仅存在曲霉菌定植，但同时有临床肺部感染症状，即使使用抗真菌药治疗，病死率仍高达12%50%。,IPA的诊断-临床特点,缺乏特异性，反复发作的呼吸困难是IPA的重要特点。抗生素治疗无效的肺炎伴随进行性加重的呼吸困难是COPD合并IPA的主要临床特点，患者多有明显的支气管痉挛，发热者不到半数，大量激素治疗可能是COPD患者发热不明显的原因。从出现症状到诊断IPA时间中位数为79天（214天）。另外，不明原因的咳血以及痰液粘稠、拉丝也是IPA的重要临床表现。,IPA的诊断-痰标本检查,痰涂片及纤支镜下呼吸道取样（包括肺泡灌洗）检查对于IPA的诊断
9、有一定的帮助。由于曲霉菌广泛存在于自然界，所以取材于患者非无菌部位标本曲霉菌培养阳性的意义存在争议。 痰培养阳性不是诊断IPA的绝对标准，但在重症COPD患者中不容忽视，特别对于抗生素治疗无效的COPD感染患者，提示其可能存在曲霉菌感染。反复培养阳性对诊断IPA提示意义更大。,IPA的诊断-影像学检查,肺部出现非特异性斑片状渗出影的患者约占半数，迅速进展为累及多叶的肺炎征象，病情可以在3周内从上呼吸道定植发展到死亡。反复的CT检查对早期诊治有积极的作用，能改善患者的总体生存率。 影像学的典型表现为：实变影、结节影、晕轮征和空气新月征。,Kuhlman首次在急性白血病和IPA患者的CT检测中描述
10、晕轮征。并正式发表于1996年：晕轮-结节或肿块周围的毛玻璃样不透光区（图A）; 病理学： 肺泡出血包围下的肺梗死 (图B)。,Clinical Infectious Diseases 2011;52(9):11441155,IPA的诊断-影像学检查,IPA患者早期出现晕轮征的几率较高，随着时间的推移，几率降低； Caillot考察了25例粒缺、恶性血液病及IPA患者的肺CT：晕轮征在第0、3、7及14d出现的几率分别是96%、68%、 22%和 19%； 另一项40例的研究表明：晕轮征在第1、 4、 8、 和16d的发生几率分别是88%,、63%、 37%和 18%。,Clinical In
11、fectious Diseases 2011;52(9):11441155,IPA的诊断-影像学检查,晕论征与多种肺部疾病相关联,Clinical Infectious Diseases 2011;52(9):11441155,Clinical Infectious Diseases 2011;52(9):11441155,空气新月征多出现在IPA后期,在感染起始的第3、 7和 14d，空气新月征的发生率为8%、28%和63%，非特异性结节影发生率为 31%、50%和18%。,肺内结节阴影：IPA的重要特征,235例IPA患者CT 特征,大结节（1cm） 221（94） 光晕征 143 （60
12、） 肺实变 71 （30） 大结节为肺梗塞样形态 63 （27） 空洞样病变 48 （20） 支气管炎改变 37 （16） 多发小结节影（1cm） 25 （11） 胸膜渗出液 25 （11） 新月征 24 （10） 非特异性磨玻璃样改变 21 （9）,Greene submitted， from Herbercht N Engl Med 2002:347:408.,IPA的诊断-纤支镜检查,纤支镜行支气管肺泡灌洗、保护性毛刷、活检、镜检、测定肺泡灌洗液中曲霉菌抗原以及聚合酶链反应（PCR）检测，对于提高IPA患者诊断率具有重要价值。 应用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测肺泡灌洗液中的曲霉菌抗
13、原具有可行性和可信度，对包括重症COPD在内的ICU患者，其敏感度和特异度分别为88%和87%，但这种方法的可重复性和早期诊断价值有待进一步证实。,IPA的诊断-GM试验,1、半乳甘露聚糖是曲霉菌属细胞壁的成分，当曲霉菌生长和侵入组织时释放。 2、美国FDA批准GM试验用于IPA的诊断。 3、2008IDSA指南：该实验可用于IPA早期诊断，特别是高危患者连续性监测。,GM试验诊断IPA价值的荟萃分析： 检索时间：1991年1月2008年12月； 收集文献：共纳入文献36篇（英文33篇，中文3篇，其中前 瞻性研究25篇（69），4959例患者，总体研究人群的IPA平均患病率为11(532495
14、9）； 纳入标准：（EORTcMSG）相关标准。亚组分析包括临界值、年龄、阳性标准定义、疾病谱、患病率及临床治疗策略等。合并各亚组的敏感度及特异度进行荟萃分析。,中华结核与呼吸杂志。 2010,33：758-765,IPA的诊断-GM试验,GM不同临界值时诊断的敏感度和特异度（%）,结果显示，随着临界值增高，GM试验的敏感度下降，而特异度升高，组间敏感度(F=105，P005)、特异度(F=128，P005)比较差异无统计学意义。 说明在不同临界值下，检测血清曲霉菌GM抗原对IPA均具有较好的诊断效力。,Chin J Tuberc Respir Dis, 2010,33：758-765,不考虑GM临界值时,亚组不同阳性标准时GM敏感度和特异度（%）,Chin J Tuberc Respir Dis, 2010,33：758-765,
