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1、治疗中枢神经系统退性行疾病药,南方医科大学药学院,中枢神经系统退性行疾病是指一组由慢性进行性中枢神经组织退行性变性而产生的疾病的总称，包括帕金森病（PD）、阿尔茨海默病（AD）、亨廷顿病（HD）等。 发病机制：兴奋毒性假说；细胞凋亡假说；氧化应激假说,第一节,抗帕金森病药,Muhammad Ali, the greatest boxer,帕金森氏病(Parkinson disease,PD)又名震颤麻痹,系1817年由Jame Parkinson首先描述，故此得名,是一种主要表现为进行性锥体外系功能障碍的中枢神经退行性疾病。,Cllinical situation四组征候群,（2）肌强直或僵硬
2、,（3）运动迟缓,PD主要病变部位：基底神经节。黑质致密带中央部分受损较重，神经细胞变性或减少，甚至完全消失。,（4）姿势异常,（1）震颤,病因：帕金森病的病因是多方面的，脑动脉硬化、病毒性脑炎、自然衰老和某些药物的不良反应是最常见原因，主要是黑质中的DA能神经元发生退行性变化，导致纹状体内DA含量下降，多巴胺能神经元功能不足而胆碱能神经元相对占优势甚至亢进所引起的。,治疗PD药物：,增强DA功能： 左旋多巴 卡比多巴 溴隐亭 金刚烷胺 司来吉兰 硝替卡朋和托卡朋,拮抗Ach功能：苯海索、苯扎托品,COMT抑制药硝替卡朋(nitecapone)和托卡朋(tocapone),多巴胺的前体药 左旋
3、多巴 (levodopa),中枢DA受体激动药 溴隐亭(bromocriptine ),左旋多巴增效剂,外周脱羧酶抑制剂 卡比多巴 (carbidopa),单胺氧化酶B抑制剂 司来吉兰 (selegiline),拟多巴胺类药,促DA释放药 金刚烷胺（amantadine),左旋多巴（levodopa, L-dopa ）治疗帕金森氏症：疗效好，为一线治疗药。左旋多巴 进入脑内 转变为多巴胺补充纹状体中多巴胺水平抗帕金森病,特点： (1)治疗各型PD,对吩噻嗪类药物引起的帕金森综合征无效 (2)首先改善肌肉僵直及运动困难效好，然后改善肌肉震颤 (3)起效非常慢(2-3周见效，1-6个月显示最大疗效
4、)，维持时间久,药代动力学口服易吸收，吸收量的95在肝内转化成DA，DA不易透过BBB，故进入脑内的LDopa仅1左右，显效慢，一般连续服药23周才见效。单独口服大剂量有效，合用外周氨基酸脱羧酶抑制剂时则剂量减少75%以上。,不良反应 1、 胃肠道反应： 治疗初期，约80患者出现恶心、呕吐、食欲减退，这是由于DA刺激胃肠道和延髓催吐化学感受区的DA受体所致。,2、 心血管反应:外周DA增多 1 受体激动，DA受体激动直立性低血压、心动过速,3、神经系统反应： 运动过多症：如张口、咬牙、伸舌或肢体不自主运动。 症状波动：“开关”现象 精神障碍：表现为失眠、恶梦、躁狂、幻觉、妄想、抑郁及癫痫等。,
5、用药禁忌 左旋多巴不宜与下列药物合用： VitB6系脱羧酶辅基，能加速左旋多巴在肝中转化成DA，不易通过BBB而降低疗效。利血平能耗竭黑质纹状体中的DA，降低左旋多巴疗效。抗精神病药阻断锥体外系的DA受体，引起药源性帕金森综合症，并对抗左旋多巴的治疗作用，故不能合用。,卡比多巴（carbidopa）外周氨基酸脱羧酶抑制剂。 不透过血脑屏障。与L-DOPA合用时，仅抑制外周组织的氨基酸脱羧酶的活性，减少多巴胺在外周的形成，同时提高脑内多巴胺的浓度，使左旋多巴的疗效提高，副作用减少。单用无效。与L-dopa按1：10或1：4比例混合给药，是目前最有效的药方。,司来吉兰（selegiline),MA
6、O-B选择性抑制剂，减少DA在纹状体降解，加强和延长L-dopa的疗效，可与L-dopa合用,金刚烷胺（amantadine）特点： 促进DA释放，并抑制多巴胺的再摄取。 抗帕金森病的疗效不及左旋多巴，但优于胆碱受体阻断药。,见效快，用药数天即可获得最大疗效，但连用6-8周后疗效逐渐减弱。与左旋多巴合用有协同作用。 不良反应少而轻，偶见皮肤青斑和踝部水肿；激动或忧郁，失眠或嗜睡，口干及胃肠道反应。 癫痫患者禁用。,溴隐亭（bromocriptine）半合成的麦角生物碱，是多巴胺受体激动药。特点：激动纹状体中DA受体,抗帕金森病疗效与左旋多巴相似，不良反应较多。,中枢抗胆碱药,中枢胆碱受体阻断药
7、可阻断中枢Ach作用，减弱黑质纹状体通路中Ach的功能。,作用机制:,适用症轻症患者 不能耐受左旋多巴或禁用左旋多巴者 与左旋多巴合用 治疗抗精神病药引起的锥体外 系反应（帕金森综合征）,作用特点：对中枢M受体阻断作用强于外周。 可长期应用。 能明显改善患者震颤与流涎状态，对木僵和动作障碍较难奏效。 不良反应：与M受体阻断有关。表现：口干、视力模糊、尿潴留等。 老年患者、青光眼和前列腺肥大者忌用。,代表药物:,苯海索(安坦，Benzherol, Artane)其外周抗胆碱作用为阿托品的1/101/2，副作用同阿托品相似，但较轻。,第二节,治疗阿尔茨海默病药,阿尔茨海默病（AD)是一种以进行性认
8、知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退性行疾病。目前认为AD的主要病因是脑内胆碱能神经元功能不足。,一、发病机制的研究进展 老年痴呆症与老化有关，但与正常老化又有本质区别。其发病机制尚未完全明了，患者尸检显示脑组织委缩，特别是海马和前脑基底部神经元缺失。最具特征的两大病理改变是细胞外淀粉样蛋白沉淀和神经原纤维缠结（细胞交联）。,中枢神经递质的改变 1.胆碱能神经：脑中胆碱能神经元相对选择性丢失退变，乙酰胆碱和胆碱受体减少 2.去甲肾上腺素能（NA）和5-羟色胺（5-HT）能神经：痴呆症除与Ach受损外，也与NE能、5-HT能神经损害有关。,AChE抑制剂,他克林1、中枢性胆碱酯酶抑制作用2、直接激动中枢胆碱受体3、促进Ach的释放多与卵磷脂合用治疗AD，主要不良反应为肝毒性。,选择性胆碱酯酶抑制剂,多奈哌齐 加兰他敏 石衫碱甲,M受体激动药,占诺美林：中枢M1受体激动药,代谢激活药：脑血流减少和糖代谢减退是AD重要的病理改变，使用扩血管药物增加脑血流及细胞代谢药可改善症状或延缓疾病进程，常用银杏叶提取制剂、脑复康和都可喜等。神经营养因子、抗氧化剂,复习思考题： 1、Ldopa的药理作用和不良反应 2、为何将卡比多巴和Ldopa合用于帕金森氏病？二者合用有何优点？ 3、苯海索的药理作用。 4、他克林、石杉碱甲、占诺美林的作用机制和临床应用。,
