甾体激素药物

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1、第十四章 甾体激素药物,激素简 介,天然激素是人体内源性活性物质 激素药物主要用于内分泌失调引起的疾病 经典的“激素 ” “激素”是由内分泌腺上皮细胞直接分泌进入血液或淋巴液的化学信使物质，被血流带到体内特别部位-靶器官发挥作用(正常的生理活动机体平衡促进、维持生殖系统器官等),“激素”的发展,但现在发现很多神经递质事实上也起着激素的作用 如肾上腺素及前列腺素 它们在起作用的过程中不被消耗，是维持机体正常生命的“催化剂”，本身通过酶的作用代谢失活 目前又发现许多细胞因子也起着激素的作用。,激素分泌的调节,分泌过程由神经内分泌双重调节 下丘脑 分泌 促激素释放激素 使垂体前叶 分泌 “促激素”

2、靶器官 激素 经过长短两种反馈机制进行调节,激素的靶,激素能作用于某一或某些特定的器官或组织 在这些器官或组织的细胞中，存在着接受激素信息的蛋白（激素受体） 激素药物起作用的靶部位,活性因子和激素药物,活性因子 在结构尚未阐明之前的激素 尚不能成为药物 激素药物 那些性质相对稳定 有治疗价值 能工业生产的,第一节 甾体激素药物概述,一.定义与分类 1.甾体 基本结构 2.分类(1) 肾上皮激素 性激素 3.分类(2),肾上腺皮质激素,天然肾上腺皮质激素的结构特点 孕甾烷基本母核和含有4-3，20-二酮、21-羟基功能基，11-位含有羟基或氧 17位含有羟基时为可的松类化合物 无羟基时为皮质酮类

3、化合物,主要天然肾上腺皮质激素,按生理作用分类,盐皮质激素 糖皮质激素,盐皮质激素,醛固酮及去氧皮质酮 主要调节肌体水、盐代谢和维持电解质平衡， 本身的临床用途不确切 代谢拮抗物作为利尿剂,糖皮质激素,主要与糖、脂肪、蛋白质代谢和生长发育等有密切关系 还有影响水、盐代谢的作用，使钠离子从体内排出困难而发生水肿,糖皮质激素的临床用途,肾上腺皮质功能紊乱 自身免疫性疾病 如肾病型慢性肾炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎 变态反应性疾病 如支气管哮喘、药物性皮炎、感染性疾病、休克、器官移植的排异反应、白血病、其它造血器官肿瘤、眼科疾病及皮肤病等疾病,糖皮质激素的主要副作用,钠潴留 引起一些并发症，产

4、生皮质激素增多症（柯兴氏综合症） 诱发精神症状、骨质疏松等 临床使用时普遍比较谨慎,结构修饰,集中在如何将糖、盐两种活性分开，以减少副作用 几十年来，在甾环上引进过可能进入的各种基团 找到了活性强、副作用小的、令人相当满意的药物,典型药物氢化可的松,结构和化学名 结构和化学名 11，17，21-三羟基孕甾-4-烯-3，20-二酮11，17，21-Trihydroxypregn-4-ene-3，20-dione,结构特征,Progesterone（黄体酮）的11，17及21位的三羟基取代物 Hydrocortisone是皮质激素类药物的基本活性结构,代谢,进入体内后在肝脏、肌肉及红细胞中代谢 首

5、先通过5或5还原酶的催化使4，5被还原 进一步在3或3酮基还原酶的作用下3-酮被还原成5-孕甾烷甾体， 大部分C-20侧链断裂形成C-19甾体 它经葡萄糖醛酸化或单硫酸酯化成水溶性盐后从尿及胆汁中排出,糖皮质激素结构修饰,1. C-21 位的修饰,用常规方法进行酯化时，只有C-21羟基能被酯化 位阻使不能形成酯 C-11羟基因C-10及C-18角甲基 C-17羟基因侧链,C-21酯前体药物,作用时间延长以及稳定性增加 一系列酯类前药 长链脂肪酸酯, 可延长作用时间 多元酸单酯盐，可制成水溶液供注射用 C-21位的修饰不改变糖皮质激素的活性,2. C-1位的修饰,以Hydrocortisone

6、acetate为先导化合物 在C 1-2位脱氢（在A环引入双键后）得到醋酸氢化泼尼松,结果和解释,抗炎活性比其先导物大4倍，而钠潴留作用不变 解释: 认为A环构型从半椅式变成船式，能提高与受体的亲和力,典型药物醋酸地塞米松,结构和化学名 9-氟-11，17，21-三羟基-16-甲基孕甾-1，4-二烯-3-20二酮-21-醋酸酯,发现,DexamethasoneAcetate是以Hydrocortisone Acetate为先导化合物进行结构修饰的产物 引入氟,结构特点,在孕甾烷的母核上，几乎在可能被取代的位置上都引入了取代基,合成路线,以氢化可的松为起始原料，经卤化及二氧化硒的脱氢作用,保存,

7、Dexamethasone固体在空气中稳定，但需避光保存 溶液在有碱催化的情况下，6-8min内有50%的C-17-酮羟基被丢失,与亚硫酸钠反应,可逆性地生成A环上1位取代的磺酸盐 ，-不饱和酮与亚硫酸加成,糖皮质激素结构修饰,3. C-9位的修饰 强效皮质激素几乎都有C-9F取代 9a-氟代氢化可的松作用强 抗炎活性和糖元沉积活性比皮质醇大10倍 未能成为内用药物，只能作为外用皮肤病治疗药 由于钠潴留作用增加更多（50倍）,4. C-16 位的修饰,发现在C-9引入氟的同时再在C-16上引入基团可消除钠潴留的作用 在患肾上腺癌病人的尿中发现Hydrocortisone的16羟基代谢产物 它的

8、糖皮质激素活性依旧保留，而钠潴留的副作用明显降低,R,C-16位的修饰,发现C-16甲基的引入使17羟基及C-20羰基在血浆中的稳定性增加 其抗炎活性比Hydrocortisone大20倍、抗风湿性大30倍,5. C-6位的修饰,在C-6位引入氟原子后可阻滞C-6氧化失活 其抗炎及钠潴留活性均大幅增加，而后者增加得更多 只能用于外用作为皮肤抗过敏症 醋酸肤轻松（FluocinonidAcetate）,Dexamethasone的构效关系,第二节 雄性激素和蛋白同化激素,雄性激素药物分类 雄性激素 蛋白同化激素,一 雄性激素,简介 雄性激素具有雄性活性和蛋白同化活性。 化学结构修饰的结果得到一些

9、雄性活性很微，而蛋白同化活性增强的新化合物,雄性激素药物,1.雄性激素药物分类 雄性激素 蛋白同化激素 2.雄性激素 （1）结构特征 （2）稳定性,引入 甲基,一些雄性激素,典型药物甲睾酮,1.结构 2.理化性质 性状；味道；溶解情况；稳定性 3.鉴别 （1）溶于硫酸-乙醇（2：1）后，显黄色，略带黄绿色荧光，加水后变淡琥珀色乳浊液,理化性质,（2）遇硫酸铁铵呈橘红色，继而变樱红色 3.功能 主要用于睾丸素所致的各种疾病；女性功能性子宫出血和迁移性乳腺癌、老年性骨质疏松等；多为片剂口服,甲睾素的发现,丙酸睾酮 天然雄性激素 1935年从雄仔牛睾丸中提取制得纯品 母核上取代有4-3-酮及17-羟

10、基丙酸酯化合物 具紫外吸收,理化性质,分子中不存在易变基团 性质相对较稳定 遇热、光均不易分解 长期密闭存放亦不易分解,吸收和制剂,口服后在胃肠道内几乎不被吸收 制成丙酸酯后成油溶液肌肉注射，有长效作用 进入体内后逐渐水解放出Testosterone,活性和毒性,口服吸收快，生物利用度好，不易在肝脏内被破坏，口服用药 主要的副作用对是肝脏的毒性,甲睾酮的合成,二 蛋白同化激素,用途 以促进蛋白质合成和抑制蛋白质分解为主，使得雄性肌肉发达，骨骼粗壮,蛋白同化激素的主要副作用,雄性活性是蛋白同化激素的主要副作用 雄性活性的结构专一性很强 对Testosterone（睾丸激素）的结构稍加变动，可使雄

11、性活性降低及蛋白同化活性增加 如19去甲基 A环取代 A环骈环等修饰 未能得到无雄性活性的药物,蛋白同化激素的发现,由雄性素A改造的同时发现蛋白同化激素；引入C4-卤素，去19-甲基等使得雄性激素作用减弱，蛋白同化作用增强,典型药物苯丙酸诺龙,1.理化性质 性状；味道；溶剂度 2.功效 促进蛋白质的合成及骨钙蓄积；烫伤；恶性肿瘤术后恢复等 妇女久用会有男性化作用,合 成,产物,第三节 雌激素,简介 最早的发现的甾体激素 天然的雌激素：雌二醇；雌酮；雌三醇；活性比（100：10：3） 促进性器官的成熟和第二性征发育,结构特征,1. 基本母核：雌甾体 2. A环是苯环 3. 3-酚羟基；C10无甲

12、基 4. 17-羟基或酮基（易成酯）,二稳定性及增加稳定性的结构改造,1.稳定性：易被肝脏内破坏，利用度低，时效短，口服无效 2.改造方法 17-羟基易成酯，延效 17位引入乙炔基，口服有效 C3-OH醚化，使代谢稳定，成为长效,典型药物 雌二醇,1.结构 2.理化性质 性状；味道；溶解性 3.鉴别 与硫酸反应，溶液显黄绿色，有绿色荧光，加水转橙红色 与三氯化铁显草绿色，加水转红色,功能,临床主要用于卵巢功能不全引起的疾病 口服无效，一般外用 代替品己烯雌酚 非甾体，结构相似 药理类似，活性更强,第四节 孕激素,简介 天然来源的孕激素 孕激素与雌激素共同维持女性生殖周期及女性生理特征 目前孕激

13、素主要与雌激素配伍用作口服避孕药， 也用在雌激素替补治疗中，减少副作用,结构特征,1.基本母核是孕甾烷 2.4-3-酮 3.17-甲基酮或17-羟基、17-炔基、 17-羟基,典型药物黄体酮,结构和化学名 孕甾-4-烯-3，20-酮 （Pregn-4-ene-3，20-diole） 理化性质： 物理性质 化学性质（鉴别）,口服孕激素 -17-黄体酮,在研究皮质激素生物合成过程中，发现17-黄体酮，但无口服活性 经乙酰化后口服活性增加 其口服活性仅有炔诺酮（Norethisterone）的1/100 从此开辟出一类黄体酮类口服孕激素,口服孕激素-己酸羟孕酮,己酸羟孕酮（17-Hydroxypro

14、gues-terone Caproate），为长效孕激素 油剂注射一次延效1月,代谢途径,进入体内后通过还原酶的作用进行代谢而失效,黄体酮的结构改造,孕酮类化合物失活的主要途径 是6位羟基化、16位和17位氧化 或3，20二酮被还原成二醇 结构修饰在C6及C16位上进行 用烷基、卤素、双键等进行取代,衍生物-强效口服孕激素,17-乙酰氧基黄体酮的6-甲基衍生物 醋酸甲羟孕酮 6-6-甲基衍生物，即醋酸甲地孕酮 及6-6-氯衍生物，即醋酸氯地孕酮,典型药物炔诺酮,结构和化学名 结构和化学名 17-羟基-19-去甲-17-孕甾-4烯-20-炔-3酮 （17）-17-Hydroxy-19-norpr

15、egn-4-en-20-yn-3-one）,发现-炔孕酮,17位引入乙炔基后，雄激素活性减弱而显示出孕激素活性 且口服有效 Ethisterone的口服活性比Progesterone强15倍,发现- 19-去甲睾酮,炔孕酮仍保留1/10 Testosterone的雄性活性 妇女使用中带来副作用 除去19位甲基后，得炔诺酮 口服孕激素活性比妊娠素增强了五倍 而雄性活性只及Testosterone的1/20 治疗剂量已很少显示男性化副作用,临床应用,Norethisterone口服有效 能抑制垂体释放LH和FSH 抑制排卵作用强于Progesterone， 用于功能性子宫出血、痛经、子宫内膜异位等适应症 不用来维持妊娠 因维持妊娠作用太弱,体内代谢,口服生物利用度较好（70%） 进入体内后80%与血浆蛋白结合，分布全身 在3-还原酶作用下，3位酮基被还原成羟基后，经硫酸酯或葡醛酸酯化后经尿及粪便排出体外,谢谢！,