药物性肝损伤的药物治疗

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1、药物性肝损伤的药物治疗,阳谷县人民医院 孙普增,为避免药物导致肝脏损害所用名词不一致，建议采用国际共识意见规定的统一术语“肝损伤”（liver injury)。 相应名词：药物性肝损害(DILI) 药物性肝病（DILD） 药物性肝炎（Drug-induced hepatitis ）,一、药物性肝损伤概述,肝脏是药物代谢、转化的重要场所，很多药物在肝脏进行氧化、还原、水解、结合反应等一系列代谢，很可能对肝脏造成损害。 药物性肝损伤是指在药物使用过程中,由于药物或其代谢产物引起的肝细胞毒性损害或肝脏对药物及代谢产物的免疫过敏反应所致的疾病。,药物肝毒性是临床用药过程中需要重视和监测的问题。在已上市

2、应用的化学性或生物性药物中，有1100种以上具有潜在的肝毒性.很多药物的赋形剂、中草药以及保健药亦有导致肝损伤的可能。其中，急性肝损伤是药物性肝病最常见的发病形式，约占报道病例数的90%以上，少数患者可发生威胁生命的暴发性或重症肝功能衰竭，是药物肝毒性临床监测和防治的重点，也是我们临床医师执业过程中可能遇到的职业风险问题。根据国内多中心大宗病例统计，近5年来急性药物性肝损伤住院病例数有逐年增加趋势。因此，对药物性肝损伤有必要给予高度关注和警惕。,药物性肝损伤约占黄疸住院病人的2%一5%，占所谓“急性肝炎”住院病人的约10%，占暴发性肝炎患者的12.2%。 在老年肝病中可达20%以上。在欧美国家

3、约占急性肝功能衰竭的30%一40% 。药物性肝损伤就在我们身边。,在传统的观念中，中草药无毒、无副作用。但近年来发现中草药引起肝脏损伤已不可忽视，占临床药物性肝损伤的4.8%32.6%。药物性肝损伤病例中，服用治疗皮肤病、骨关节病及养发乌发中药的患者多见。,目前已知可导致肝损害的药物种类:,(1) 抗感染类药物:大环内酯类、四环素类和咪唑类抗真菌药有肝毒性。近年来头孢菌素、青霉素类、喹诺酮类抗菌药物引起肝损害的病例也有报道。有细胞性损害和淤胆性损害药物，如氨苄西林，交沙霉素，头孢他啶，红霉素，复方新诺明，酮康唑。 (2)抗肿瘤药物：抗肿瘤药物大多经肝肾代谢，因此肝脏毒副作用较为常见，几乎各类抗

4、肿瘤药物均可引起肝脏损害。 (3) 解热镇痛抗炎药物:对乙酰氨基酚、保泰松、阿司匹林等。 (4) 中枢神经系统药物:氯丙嗪、苯巴比妥、丙戊酸钠、苯妥英钠等。,(5) 降糖药物:以第一代磺酰脲类降糖药导致肝损害多见，其他类型口服降糖药如双胍类、葡萄糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮衍生物类较少引起肝脏损害。如：甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、格列本脲、格列齐特等。 (6) 抗甲状腺类药物:丙基硫氧嘧啶等。 (7) 维生素及酶类药物:维生素A、烟酸、天门冬酰胺酶等。 (8) 性激素类:甲基睾丸酮、甲孕酮等。 (9) 心血管类:钙拮抗剂、心律平等。,(10) 中草药: 单味中药：有雷公藤、何首乌、斑蝥、苍耳子、白果、大

5、黄、 泽泻、乌头碱、鸡血藤等。 中成药：中壮骨关节丸、逍遥丸、消银片、消癣宁、消石丹、天麻丸、首乌片、消咳喘、华佗再造丸、大活络丹、小柴胡汤、补肾益寿胶囊、复方青黛丸、百消丹等。 (11) 肝病治疗药物:一些治疗肝病的抗病毒药物如干扰素和免疫调节剂也可引起药物性肝炎部分保肝药物、降酶药物同样可以引起药物性肝炎。 （12）反复使用化学染发剂、减肥及美容类药品也可引发药物性肝炎。,药物性肝损伤的类型,急性药物性肝损伤(90%) 肝细胞性损伤 胆汁淤积性肝损伤 混合性肝损伤 慢性药物性肝病(10%) 慢性肝炎和肝硬化 慢性肝内胆汁淤积 肝血管病变 肝脏良性肿瘤和恶性肿瘤,急性药物性肝损伤的定义,是指

6、由药物本身或其代谢产物引起的肝脏损伤,病程一般在3个月内,胆汁淤积型病程较长,可超过一年. 采用国际共识意见-肝损伤(liver injury) 定义:ALT(谷丙转氨酶)或结合胆红素升高至正常上限2倍以上;或AST(谷草转氨酶)、ALP(碱性磷酸酶)和TB(总胆红素)同时升高,其中至少有一项达正常上限2倍以上.,急性肝损伤的分型及诊断标准,肝细胞性损伤：(ALT明显升高，常先于TB升高和显著大于ALP升高)；临床诊断标准:ALT升高大于正常2倍，ALP正常或ALT/ALP升高倍数比值5 胆汁淤积性肝损伤：(ALP升高先于ALT，或ALP升高比ALT更明显）临床诊断标准：ALP正常2倍，ALT

7、正常或ALT/ALP2 混合性肝损伤：ALT和ALP同时升高，其中ALT须2倍，ALT/ALP25.,常用保肝退黄药物,膜修复剂,降酶保肝,抗炎保肝,退黄,腺苷蛋氨酸（思美泰）、UDCA,还原性谷胱甘肽、 N-乙酰半胱氨酸、硫普罗宁、Vit E、水飞蓟素,五味子制剂（联苯双酯、五酯片、百赛诺、护肝片等）,甘草甜素类（如美能、甘利欣、强力宁等）,易善复（多烯磷脂酰胆碱）,茵栀黄、苦黄、门冬氨酸钾镁,利胆保肝,抗氧化剂,保肝治疗,1、思美泰(丁二磺酸腺苷蛋氨酸),【思美泰性状】每粒包膜片含500 mg腺苷蛋氨酸 ；每瓶粉剂含500 mg腺苷蛋氨酸。 【思美泰药理作用】腺苷蛋氨酸是存在于人体所有组织

8、和体液中的一种生理活性分子。肝硬化时肝内腺苷蛋氨酸的合成明显下降，因而削弱了防止胆汁郁积的正常生理过程。结果使肝硬化病人饮食中的蛋氨酸血浆清除率降低，并造成其代谢产物，特别是半胱氨酸，谷胱甘肽和牛磺酸利用度的下降。而且这种代谢障碍还造成高蛋氨酸血症，使发生肝性脑病的危险性增加。,腺苷蛋氨酸可以克服腺苷蛋氨酸合成酶不足的障碍，腺苷蛋氨酸的抗胆汁郁积作用与其下列作用有关 ：促进腺苷蛋氨酸-依赖性质膜磷脂的合成(降低胆固醇/磷脂的比例)而恢复细胞质膜的流动性。克服转硫基反应障碍，促进了内源性解毒过程中硫基的合成。,【思美泰适应症】肝硬化前和肝硬化所致肝内胆汁郁积，妊娠期肝内胆汁郁积 【思美泰用法用量

9、】初始治疗 ：使用注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸，每天500-1000mg，肌肉或静脉注射，共两周。 维持治疗：使用丁二磺酸腺苷蛋氨酸肠溶片，每天1000-2000mg，口服。 【思美泰不良反应】即使长期大量应用尚未见严重副作用。 【思美泰禁忌症】对本药过敏者。,【思美泰警告】因为本品只有在酸性片剂中才能保持活性，故有些患者服本药后感烧心和上腹痛。在对本药特别敏感的个体，偶可引起昼夜节律紊乱，睡前服用催眠药可减轻此症状。以上作用均表现轻微，不需中断治疗。 对有血氨增高的肝硬化前及肝硬化病人应注意监测血氨水平。 【孕妇及哺乳期妇女用药】 本药可用于妊娠期和哺乳期。 【思美泰用药须知】注射粉剂须在临用前

10、用所附溶剂溶解，静脉注射必须非常缓慢。注射剂不可与碱性液体或含钙离子的液体混合。药物变色后不能再继续使用。 口服片剂为肠溶性（在十二指肠内崩解），必须整片吞服，不得嚼碎。为使本药更好地吸收和发挥疗效，建议在两餐之间服用。,复方氨基酸注射液与思美泰存在配伍禁忌,思美泰用所附溶剂溶解后为无色澄明液体，加入5%葡萄糖注射液100ml中稀释后静脉滴注。快滴完时，注射用复方甘草酸苷用0.9%氯化钠注射液适量溶解后加入0.9%氯化钠注射液100ml中亦为无色澄明液体，思美泰组液体只剩莫菲试管时，更换成注射用复方甘草酸苷组液，当注射用复方甘草酸苷组液到达莫菲试管与思美泰组液体相遇时，莫菲试管内缓慢出现乳白色

11、混浊,说明思美泰与注射用复方甘草酸苷之间存在配伍禁忌。 建议：(1) 在配液前应详细阅读药物说明书，了解药物的配伍禁忌及注意事项。(2)更换另外一袋液体时，护士应停留几分钟，发现药液颜色或者性状变异常时，立即停止输液，并更换输液器 。,2、易善复（多烯磷脂酰胆碱）,【易善复性状】易善复为不透明硬胶囊，内容物为黄色粘稠物，主要成份为多烯磷脂酰胆碱（天然多烯磷脂酰胆碱，带有大量的不饱和脂肪酸基，主要为亚油酸约占70%、亚麻酸和油酸）。 【易善复药理作用】当患肝脏疾病时，肝脏的代谢活力受到严重损伤。多烯磷脂酰胆碱 (易善复)可提供高剂量容易吸收利用的高能多烯磷脂酰胆碱，这些多烯磷脂酰胆碱在化学结构上

12、与重要的内源性磷脂一致。它们主要进入肝细胞，并以完整的分子与肝细胞膜及细胞器膜相结合，另外，可分泌入胆汁。因此多烯磷脂酰胆碱能使受损的肝功能和酶活力恢复正常；调节肝脏的能量平衡；促进肝组织再生；将中性脂肪和胆固醇转化成容易代谢的形式；稳定胆汁。,【适 应 症】各种类型的肝病，如：肝炎，慢性肝炎，肝坏死，肝硬化，肝昏迷（包括前驱肝昏迷）。脂肪肝（也见于糖尿病人）。胆汁阻塞。中毒。预防胆结石复发。手术前后的治疗，尤其是肝胆手术。妊娠中毒，包括呕吐。银屑病，神经性皮炎，放射综合征。,【用法用量】针剂缓慢静脉滴注或静脉注射。成人每日量缓慢注射1-2安瓿，严重病例每日2-4安瓿。每日最大剂量可增加至6-

13、8安瓿。配置静脉输液，只可用不含电解质的溶液稀释（如：5%、10%葡萄糖溶液；5%木糖醇溶液） ，严禁用电解质溶液（生理氯化钠溶液，林格液等）稀释。 胶囊：餐后用足够量的液体整粒吞服，不要咀嚼（推荐餐中服用）。开始时每日三次，每次两粒（456mg）每日服用量最大不能超过1368mg（6粒胶囊）。一段时间后剂量可减至每日三次，每次一粒（228mg）维持剂量。,胶囊的剂量及用法,剂型规格 每粒含228mg多烯磷脂酰胆碱 每板12粒，每盒2板，每盒24粒 用法： 开始时每日三次，每次两粒(456mg)。每日服用量最大不能超过1368mg（6粒） 一段时间后，剂量可减至每日三次，每次一粒（228mg）

14、维持剂量 注意事项 餐后用足够量的液体整粒吞服 不要咀嚼（推荐餐中服用便于消化）,易善复胶囊,注射液的剂量及用法,剂型规格 每安瓿5ml，含232.5mg多烯磷脂酰胆碱， 每盒5安瓿装 静脉注射 一般每日缓慢静注1-2安瓿，严重病例每日注射2-4安瓿（一次可同时注射两安瓿） 只可使用澄清的溶液。不可与其它任何注射液混和注射！ 静脉输注： 每天输注2-4安瓿，剂量可增加至6-8安瓿 严禁用电解质溶液（生理氯化钠溶液，林格液等）稀释！,易善复注射液,【不良反应】极少数病人可能对本品中所含的苯甲醇产生过敏反应。 【禁 忌】由于本品中含有苯甲醇，新生儿和早产儿禁用。 【注意事项】若用其他输液配置，混合

15、液pH值不得低于7.5，配置好的溶液在输注过程中保持澄清，只可使用澄清的溶液！在进行静脉注射或静脉输注治疗时，建议尽早口服多烯磷脂酰胆碱胶囊进行治疗。 【儿童用药】新生儿和早产儿禁用，儿童用量遵医嘱。,易善复与思美泰存在配伍禁忌,易善复通用名多烯磷脂酰胆碱注射液。思美泰通用名注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸。对妊娠期肝内胆汁郁积患者,常常将两种药联合使用。 输注易善复溶液后,更换思美泰溶液输注,即发现输液管内有浑浊物,重新更换输液管继续输注思美泰溶液,无浑浊现象。输注易善复溶液后,间隔输入其他溶液,再输注思美泰溶液,输液管内无浑浊反应。,易善复与盐酸精氨酸存在配伍禁忌,肝性脑病患者常联合使用这两种药物

16、。临床应用时将易善复465mg加入10%葡萄糖注射液250ml中静滴，盐酸精氨酸注射液20g加入10%葡萄糖注射液250ml中静滴。当输完易善复更换盐酸精氨酸注射液时，输液管内即出现黄色浑浊，重新更换输液管后液体透明澄清。 建议： 临床上联合使用这两种药物时，应在两种液体之间用10%葡萄糖注射液或5%葡萄糖注射液冲管，或者是在两种药物之间间隔其他药物输注（应注意避免电解质注射液与易善复发生配伍禁忌反应）。,易善复和凯西莱（硫普罗宁）存在配伍禁忌,易善复，通用名为多烯磷脂酰胆碱。适用于各种类型的肝病。凯西莱，通用名为普罗宁，是一种新型含巯基类化合物，可改善肝细胞功能对抗各类肝损伤负效应。在临床工作中发现两者连续滴注会发生配伍反应，出现白色浑浊并有絮状物 。,3、还原型谷胱甘肽,【药理作用】还原型谷胱甘肽（GSH）是人类细胞质中自然合成的一种肽，广泛分布于机体各器官内，它是甘油醛磷酸脱氢酶的辅基，又是乙二醛酶及丙糖脱氢酶的辅酶，参与体内三羧酸循环及糖代谢。本品能保护肝脏的合成，有解毒、灭活激素等功能，并促进胆酸代谢，有利于消化道吸收脂肪及脂溶性维生素（A、D、E、K）。,