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1、肿瘤的诊断进展,南京医科大学第一附属医院肿瘤科 殷咏梅,传统的肿瘤诊断的主要方法和流程,从临床症状体征中入手 影像学和实验室检查等 为病理检查做准备 明确肿瘤的扩散范围（分期） 病理学检查以求确诊 明确细胞性质、分化的程度（分级） 评估肿瘤情况以及对日常活动的影响：体力状况评分 （PS）,近年来肿瘤诊断方法的进展,对肿瘤更深层次本质的诊断：肿瘤的分子病理诊断以及基因诊断 诊断方法的改进：PET-CT、循环肿瘤细胞检测、基因深度测序等等,肿瘤的常见症状,早期可无症状 肿块 疼痛（胸痛、腹痛、肢体疼痛.） 出血（黑便、咯血、血尿、不规则阴道流血） 功能受限（气促、便秘、腹泻） 全身症状（发热、消瘦
2、、疲乏） 副癌综合症,症状缺乏特异性，难以和良性疾病区分，需要结合其他检查以进一步诊断,影像学检查,X线 B超 CT (Computerized tomography) MRI (Magnetic resonance imaging 磁共振) ECT PET 其他,肺癌 胸片,肺癌 MRI,肺癌 骨骼同位素检查,乳腺癌 钼靶摄片,乳腺癌 B超,乳腺癌 肝转移（CT）,PET-CT,实验室检查,三大常规（一般检查） 生化指标（一般检查） 肿瘤标志物（早期诊断、治疗随访等） T细胞亚群测定（机体免疫状态） 其他,肿瘤标志物,由肿瘤组织和细胞产生的与肿瘤的形成、发生相关的物质,这些物质存在于肿瘤细胞
3、的胞核、胞质、胞膜上或体液中；不存在于正常成人组织而见于胚胎组织,或在肿瘤组织中含量超过正常含量。,肿瘤细胞特异或相关抗原 肿瘤相关酶含量 肿瘤相关激素水平及其受体 细胞刺激因子 癌胚基因产物、癌基因及其癌基因蛋白、抗癌基因等,肿瘤标志物种类,肿瘤的筛选 肿瘤的早期诊断 肿瘤治疗后随访、疗效监测 肿瘤复发的监测、预后判断 利用肿瘤细胞表面标志选择性进行单克隆抗体治疗 其他,肿瘤标志物意义,常见肿瘤标志物与肿瘤,前列腺癌 PSA EAP,睾丸癌 AFP, hCG,胰腺癌 CA 199,乳房癌 CA 153,卵巢癌 CA 125,肝癌 AFP,肝癌 AFP,肿瘤标志物联合应用,单一标志物的检测灵敏
4、度及特异性尚难满足临床对早期诊断、疗效及预后评估的要求，故多采用联合检测的方法,肿瘤 首选标志物 补充标志物 肺癌 CEA、NSE、CYFRA21-1 TPA、SCC、ACTH、降钙素、TSA 肝癌 AFP AFU、GT、CEA、ALP 乳腺癌 CA15-3、CEA CA549、hCG、降钙素、铁蛋白 胃癌 CA72-4 CEA、CA19-9、CA242 前列腺癌 PSA、f-PSA PAP 结肠直肠癌 CEA CA19-9、CA50 胰腺癌 CA19-9 CA50、CEA、CA125 卵巢癌 CA125 CEA、hCG、CA19-9 睾丸肿瘤 AFP、hCG 宫颈癌 SCC CA125、CE
5、A、TPA 膀胱癌 无 TPA、CEA 骨髓瘤 本-周蛋白、2-M,常用肿瘤标志物联合检测的临床应用,病理学检查（确诊的金标准）,标本来源： 涂片、针吸活检等细胞学检查 组织活检（包括切割穿刺针、各种内窥镜活检钳夹取等） 手术切除组织块（诊断级别最高）,乳腺癌 Fine-needle aspiration biopsy,In,Back and Forth,End Suction,Suction,Out,CT引导下经皮肺穿刺,肺癌 纤支镜检查,胃癌 胃镜检查,超声内镜检查,手术切除标本,全面的肿瘤诊断描述,分期：描述肿瘤侵犯程度 国际抗癌联盟（UICC）TNM分期： 根据原发肿瘤的大小及范围（T
6、, tumor） 局部淋巴结（N, lymph node）受累情况 肿瘤转移情况（M, metastasis） 分化：肿瘤细胞与正常细胞的差异程度 通常分为高、中、低分化 分化越高，即肿瘤组织越接近正常组织 分化越低预后常常越差,Tumor 肿瘤 Nodes 淋巴结 Metastasis 转移,肿瘤诊断之TNM 分期,等级 标准（简化） % 功能状态 0 正常活动 100 能正常活动，无不适及症状 90 可正常活动，有轻微症状 1 有症状，活动轻微受限 80 可正常活动，有一些症状与体征 70 能自理，但不能工作及进行正常活动 2 能自理但不能工作 50% 60 能自理，偶尔需要帮助 50 需
7、要一定的帮助和经常性的治疗 3 部分自理，清醒卧床时间 50% 40 需要特殊照顾 30 不能自理，需要住院 4 不能自理，完全卧床 20 必须住院，需要积极治疗 10 濒死 5 死亡 0 死亡,ECOG /WHO Karnofsky （KPS,有重要的判断预后的价值,肿瘤诊断之PS评分,传统的肿瘤诊断包括：,肿瘤部位 病理类型，分期，分化 临床分期 病人体力状况,肿瘤的分子诊断,肿瘤从本质上来讲是基因出现了问题，本质上是一种基因病 同一种肿瘤其驱动基因可能完全不同，对治疗的反应，肿瘤的发展以及预后可能完全不同 不同的肿瘤其驱动基因可能相同，对相同的针对性治疗方案反应相似,因此，针对肿瘤的分子
8、诊断愈发重要,肿瘤临床分子诊断技术的应用进展,样本,内容,与遗传有关的基因突变,检测技术,PCR,基因测序,蛋白芯片,基因测序,免疫化学,血液,肿瘤组织,血浆DNA变化,血浆中癌基因表达检测,肿瘤标志物的检测,肿瘤细胞的基因突变,肿瘤细胞的基因表达,肿瘤细胞的蛋白表达,PCR,诊断,预后评估,判定治疗效果,临床应用,乳腺癌基因检测的意义,BRCA1:1990年研究者发现一种直接与遗传性乳腺癌有关的基因，命名为BRCA1，1994年又发现另外一种与乳腺癌有关的基因，称为BRCA2。,乳腺癌遗传检测适宜人群 (如果有以下因素，强烈建议接受乳腺癌BRCA检查) 一个或多个直系亲属有乳腺癌史，如母亲或
9、姐妹 家族成员里有早发乳腺癌患者，发病年龄早于40岁 家族成员里两代以上出现乳腺癌患者 家族成员有双侧乳腺癌患者 家族成员里有卵巢癌患者 家族成员有男性成员乳腺癌患者 一个或多个家族成员携带BRCA基因突变，即遗传检测阳性,乳腺癌的分子分型,根据ki-67指数，ER、PR情况以及Her-2情况将乳腺癌分为不同的类型，分别对应不同的预后和治疗手段 lumina A型 lumina B型 HER-2型 基底细胞型,肿瘤生物学行为决定乳癌治疗选择,Negative,Positive,ER / PgR,HER-2,Negative,Positive,化疗 Avastin,内分泌治疗,抗Her-2治疗,
10、National Institute for Health and Clinical Excellence. London (UK): National Institute for Clinical Excellence (NICE); 2002. Jackisch C. Oncologist. 2006. 11 Suppl 1: 34-41.,复发转移性乳腺癌（MBC）包括乳腺癌III期（局部进展）和IV期乳腺癌（转移）1 HER2阳性乳腺癌是一种特殊类型的乳腺癌，临床上30%复发转移性乳腺癌存在HER2过表达2,细胞膜HER2蛋白：,正常,过表达,非小细胞肺癌各种基因突变情况,晚期NSCL
11、C鳞癌：驱动基因,2012年TCGA研究组报道了178例肺鳞癌患者的全基因组分析结果，发现了可作为靶点的基因或通路变异 在69%的肿瘤样本中发现PI3K/AKT通路和受体酪氨酸激酶(RTK)信号的变异 RTK信号包括：EGFR扩增，BRAF突变，FGFR扩增或突变,Kim HS, et al. Lung Cancer.2013 ;80(3):249-55.,非小细胞肺癌靶向治疗敏感性基因检测,K-RAS、BRAF 基因突变检测,不能应用靶向药物,EGFR检测,突变,无突变,突变,应用靶向药物,Eml4-ALK基因检测,无突变,阴性,阳性,靶向ALK分子治疗,非小细胞肺癌靶向治疗敏感性基因检测,
12、大肠癌靶向治疗敏感基因EGFR 的传导通路,大肠癌靶向治疗敏感性基因检测,K-RAS基因检测已经成为大肠癌患者治疗前必做的常规检查，是目前医生了解大肠癌患者癌基因状况最直接、最有效的方法 K-RAS基因检测可以筛选出对抗EGFR(表皮生长因子受体)靶向药物治疗有效的大肠癌患者，实现肿瘤病人的个体化治疗，从而达到良好的预后。 早期检测K-RAS还可以通过该基因的状态了解到病人的复发转移风险，为将来选择最佳治疗做好准备。,K-RAS的故事还没有结束,扩大RAS分析是否会改变西妥昔治疗结果？,RAS状态的进一步分析,Tabernero J, Presented at 2014 ASCO.,1Doui
13、llard JY, NEJM 2013; 2Schwartzberg L, JCO 2013(A 3631); 3Stintzing S, EJC 2013,其他RAS突变型：CRYSTAL,比例为RAS可评估的特定外显子突变 可评估患者中的比例 5例患者同时具有KRAS与NRAS突变; 1例患者存在两种NRAS突变,Ciardiello F, et al. 2014 ASCO Abstract 3506.,RAS问题之后，VEGF怎么办？,Mutation,Tumor growth,VEGF、PDGF、FGF、IGF、 etc,分子诊断指导化疗药物用药,药物基因组学(pharmacogcno
14、mics)是20世纪90年代末发展起来的从基因水平研究基因序列的多态性与药物效应多样性之间的关系，研究遗传因素对药物效应的影响，确定药物作用的靶点，从表型到基因型的药物反应的个体多样性。即：研究基因本身及其突变体对不同个体药物作用效应差异的影响，以此为平台指导合理用药，提高用药的安全性和有效性，避免不良反应，减少药物治疗的费用和风险。,分子诊断指导化疗药物用药,ERCC1（excision repair cross complement group1，核苷酸切除修复交叉互补组1）参与DNA 链的切割和损伤修复, 其表达产物与DNA 修复酶缺乏互补基因F( XPF) 形成紧密的异二聚体( ERC
15、C1-XPF) , 具有损伤识别和切除5端的双重作用, 在核苷酸切除修复( nucleotide excisio n repa ir, NER) 中起到限速或调节的重要作用。 铂类抗癌药物的细胞毒性作用主要是通过形成铂-DNA 加合物。DNA 基因修复主要是由NER 和链间交联完成的, 而ERCC1 是他们中一个关键因素, 是参与NER 过程并与顺铂耐药紧密相关的关键因子。研究表明ERCC1 表达与化疗疗效呈负相关,ERCC1 能使顺铂诱导的DNA 络合物的清除增加 , 从而降低疗效。,ERCC1与铂类药物敏感性,TUBB3基因与抗有丝分裂类药物敏感性,抗有丝分裂药物分为三类：紫杉烷类（如紫杉醇、紫杉萜）；长春碱类（如长春新碱、长春瑞滨）以及秋水仙素类。紫杉醇通过与微管蛋白结合，形成稳定的微管束，抑制真核细胞的有丝分裂。它使肿瘤细胞停止在G2 期和M期,抑制细胞复制,阻止癌细胞增殖。 细胞的微管蛋白分，两个亚型，是细胞骨架的重要组成部分，是有丝分裂时纺锤体的 组成的单位，也是抗微管蛋白的主要作用靶点。 -微管蛋白基因（tubulin beta-3 chain，TUBB3基因）编码的3型微管蛋白与抗微管与抗微管化疗药敏感性的关系最密切。在多种肿瘤细胞系的研究和临床研究中，都显示TUBB3 mRNA 表达水平与抗微管类化疗的疗效密切相关。,
