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1、降 血 脂 药 物,中国医科大学药学院 主讲：郝丽英 教授,第一节 常用降血脂药物血浆脂质或脂蛋白（HDL除外）超过正常水平即为高脂血症，可引起动脉粥样硬化等病理变化。,高脂血症治疗：合理膳食 适当体育降血脂药,血脂及脂蛋白,血脂：以胆固醇酯（CE）和甘油三酯（TG）为核心，外包胆固醇（Ch）和磷脂（PL）构成球形颗粒。 载脂蛋白：是位于脂蛋白表面的蛋白质，它们以多种形式和不同的比例存在于各类脂蛋白中。现已发现的载脂蛋白有20种之多，其中最主要的有apoA1、AN、B48、B100、CI、CII、D、E。 脂蛋白：血脂与载脂蛋白（apo）相结合，形成脂蛋白溶于血浆进行转运与代谢。,血脂,胆固醇
2、（Ch） 三酰甘油（TG） 磷脂（PL） 游离脂肪酸（FFA）,载脂蛋白（apo）,脂蛋白系统（LPs）,溶于血浆,胆固醇酯（CE） 游离胆固醇（FC）,总胆固醇（TC）,人血浆脂蛋白分为：CM（chylomicron，乳糜微粒）VLDL（very-low-density lipoprotein，极低密度脂蛋白）IDL（intermediatedensity lipoprotein，中间密度脂蛋白）LDL（low-density lipoprotein，低密度脂蛋白）HDL（high-density lipoprotein，高密度脂蛋白）Lp(a)lipoprotein（a），脂蛋白（a）,血
3、清中 apoA1 所载的主要脂蛋白为HDL，当 apo A1降低时（正常为1.01.6mmolL），提示可能发生动粥。 血清中 apoB 所载的主要脂蛋白为LDL和 VLDL。Apo B可促进脂蛋白与细胞膜表面受体 间的结合，帮助低密度脂蛋白-胆固醇进入动 脉壁细胞形成动脉粥样硬化。因此，apo B的 含量增高（正常为0.611mmolL），则 表明可能存在动粥。,血浆脂质代谢紊乱,血浆脂蛋白 极低密度脂蛋白（VLDL） 低密度脂蛋白（LDL） 中间密度脂蛋白（IDL） 乳糜微粒（CM）高密度脂蛋白（HDL）浓度正常 脂蛋白（a）(参与胆固醇的逆转运)增加,浓度正常浓度 （高脂血症）,都称为血
4、浆脂质代谢紊乱。,血脂紊乱是动脉粥样形成的重要危险因素 大量临床试验证明，血浆中总胆固醇（TC）和低密度脂蛋白-胆固醇（LDL-C）水平升高或高密度脂蛋白-胆固醇（HDL-C）下降，都会使冠心病的危险性增加；与此相反，降低血浆中总胆固醇量和LDL-C水平或升高HDL-C水平，可延缓动脉粥样病变的进展，减少冠心病的危险。VLDL和TG可能不是独立的危险因素，但是它们与TC间明显相关，和心血管病的死亡率也有关。所以，调整和控制血脂水平是降低动脉粥样硬化发病率和死亡率的重要手段。,凡血浆中VLDL、IDL、LDL及apo B浓度高出正常为高脂蛋白血症，易致动脉粥样硬化； HDL、apo A浓度低于正
5、常，也为动脉粥样硬化危险因子。 对血浆脂质代谢紊乱，首先要调节饮食， 如血脂仍不正常，再用药物治疗:降低 LDL、VLDL、TC、TG、apo B升高 HDL、apo A,调整血脂和治疗动粥的主要目的：降低致动脉粥样硬化的脂质及脂蛋白（胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白、apo B）； 升高抗动脉粥样硬化的脂蛋白（高密度脂蛋白、apo A） 。,动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）是动脉硬化中最常见及最重要的类型，主要发生在大、中动脉。病变以损害动脉内膜为主，呈斑块样增厚，也可累及动脉中层，最终导致动脉管腔狭窄以致完全堵塞。,冠状动脉粥样硬化引起的冠心病已成为我国成人死亡率最高的疾
6、病之一。,高脂蛋白血症的分型,调血脂药物,一、他汀类：主要降低TC和LDL； 二、贝特类：主要降低TG及VLDL； 三、胆汁酸结合树脂类：主要降低TC和LDL； 四、其他：烟碱、抗氧化剂、多烯脂肪等,一、他汀类 主要降低TC和LDL竞争性抑制羟甲基戊二酰辅酶A（ HMG-CoA）还原酶。HMG-CoA还原酶：胆固醇合成限速酶。 此酶活性受抑制则肝脏胆固醇合成受阻，血浆总胆固醇（TC）下降。,常用药物有： 洛伐他汀（lovastatin，红曲霉菌、土曲霉菌） 辛伐他汀（simvastatin，洛伐他汀甲基化衍生物）； 普伐他汀（pravastatin，美伐他汀的羟基化衍生物，水溶性）； 氟伐他汀
7、（fluvastatin）人工合成 ； 阿伐他汀（atorvastatin）人工合成。,西立伐他汀（拜斯亭）：已停用。,【体内过程】 氟伐他汀口服吸收快好，生物利用度高，血浆蛋白结合率99%； 洛伐他汀和辛伐他汀口服后在肝脏将内酯环打开才转化成活性物质，原药和代谢活性物质与血浆蛋白结合率为95%左右； 普法他汀具有开环羟基酸形式亲水性较强。,常用他汀类的药代动力学特点,常用他汀类调血脂药作用特点,洛伐他汀：第一个用于临床的HMG-CoA还原酶抑制剂，在肝脏活化。普法他汀：活性型、水溶性、肝肾功能不全者不需减量。血浆蛋白结合率相对低。辛伐他汀：洛伐他汀的衍生物，在肝脏活化、作用比洛伐他汀强。氟伐
8、他汀：结构与其他他汀类不同，活性型，与环胞素、地高辛、华法林、抗高血压药、H2受体阻断药及非甾体类抗炎药和用较其他他汀类药安全。阿托伐他汀：最有效的他汀类药、对纯合子家族性高脂血症仍然有效。,洛伐他汀 是HMG-GoA还原酶抑制剂类药物的第一个药品【药理作用】1、抑制HMGCoA还原酶的活性,甲羟戊酸,2. 改善血管内皮功能，抑制血管平滑肌细胞增殖，稳定和缩小动粥斑块，降低血浆C反应蛋白使动粥炎症反应减轻，抑制单核细胞和巨嗜细胞的功能，抗血小板聚集等。,【临床应用】 原发性高胆固醇血症; 继发性高胆固醇血症：糖尿病性、肾性高脂血症均为首选药物; 3. 预防冠心病发生及减少冠心病的致死率和心梗的
9、危险性; 4. 也用于合并有高胆固醇血症和高甘油三酯血症，而以高胆固醇血症为主的患者。,【不良反应及注意事项】 不良反应较轻、短暂头痛、倦怠、胃肠道反应（腹胀，便秘，腹泻，腹痛，恶心，消化不良等）、皮疹等。偶有白细胞、血小板减少、肝功能异常等。 孕妇及哺乳期妇女禁用； 对本品过敏者及持续肝功能异常者禁用。少数患者有肌肉触痛、肌无力和血浆肌磷酸激酶（ CPK ） 升高等骨骼肌溶解症状；联合用药增加发生率，肝功低下者慎用。不宜与贝特类（吉非贝齐）合用。,与胆汁酸结合树脂类合用，增强降低TC和LDL-C； 与贝特类或烟酸合用增强降低TG，提高肌病的发生率； 与环孢素、大环内酯类抗生素合用，增加肌病的
10、危险性； 与香豆素类合用，提高抗凝血作用。,药物相互作用,【用法和剂量】 口服，开始剂量一日1次20mg，晚餐时服用。必要时于4周内调整剂量，最大剂量一日80mg，1次或分2次服。 【制剂】 片剂：每片10mg；20mg；40mg。,辛伐他汀（simvastatin） 临床应用同洛伐他汀; 口服，一日1次10mg，晚餐时服，必要时于4周内增量至一日1次40mg。常用其片剂，每片10mg；20mg。 注意事项同洛伐他汀。,调脂作用较洛伐他汀强一倍；长期应用显著延缓AS病变进展，减少心脏事件和不稳定心绞痛的发生。,普伐他汀（pravastatin） 活性型、水溶性、肝肾功能不全者不需减量。血浆蛋白
11、结合率相对低； 临床应用同洛伐他汀，口服，一日10mg，分2次服，可根据情况增量至1日20mg。注意事项同洛伐他汀。有时还可见肌酸磷酸激酶（CPK）、尿酸增高及尿隐血等不良反应。 急性冠脉综合征早期应用，迅速改善内皮功能，减少冠脉再狭窄和心血管事件的发生。,氟伐他汀（fluvastatin）同时具有直接抑制动脉平滑肌细胞增殖，延缓内膜增厚的功能。口服吸收快好，生物利用度高。结构与其他他汀类不同，活性型，与环胞素、地高辛、华法林、抗高血压药、H2受体阻断药及非甾体类抗炎药和用较其他他汀类药安全。考来烯胺可影响氟伐他汀的吸收，合用时应错开服药时间；利福平可降低本品生物利用度。禁忌症同洛伐他汀。,阿
12、伐他汀（atorvastatin）药理作用及机制同洛伐他汀，适用于原发性高胆固醇血症、混合型高脂血症或饮食控制无效杂合家族型高胆固醇血症患者。口服每日10mg，如需要，4周可增至每日80mg。不良反应同其他他汀类。降低TG作用较其他他汀类强；对纯合子家族性高脂血症仍然有效。,洛伐他汀：第一个用于临床的HMG-CoA还原酶抑制剂，在肝脏活化。普法他汀：活性型、水溶性、肝肾功能不全者不需减量。血浆蛋白结合率相对低。辛伐他汀：洛伐他汀的衍生物，在肝脏活化、作用比洛伐他汀强。氟伐他汀：结构与其他他汀类不同，活性型，与环胞素、地高辛、华法林、抗高血压药、H2受体阻断药及非甾体类抗炎药和用较其他他汀类药安
13、全。阿托伐他汀：最有效的他汀类药、对纯合子家族性高脂血症仍然有效。,二、苯氧酸类（贝特类） 主要降低TG及VLDL的药物影响脂蛋白合成、转运和分解代谢，改变多种脂蛋白水平。苯氧酸类降血脂药：非诺贝特、吉非贝齐、利贝特、苯扎贝特。,【药理作用】 1. 降低血浆 TG、VLDL、TC、LDL、升高HDL-C2. 抗凝血、抗炎、抗血栓等 机制：最新观点：是PPAR的激动药；过氧化物酶体增殖激活受体（peroxisome proliferator activated receptors, PPAR),【临床应用】 以TG和VLDL升高为主的高脂血症； IIb、 、IV型和混合型高脂蛋白血症。 【不良反
14、应】 胃肠道反应； 与他汀类合用增加肌炎的发生率； 血浆蛋白结合率高，与抗凝药和用，减少抗凝药的用量。,非诺贝特（fenofibrate） 【药理作用及应用】 迅速持久地降低病人血浆TG的水平，也能降低TC，前者下降更为明显。药效较强，而副作用轻。主要用于高甘油三酯、高胆固醇血症及混合型高脂血症。 【不良反应及注意事项】 可有轻度胃肠道反应；个别患者转氨酶增高（停药可恢复），肝、肾功能不全患者慎用；孕妇及哺乳期妇女禁用。,吉非贝齐（gemfibrozil） 【药理作用及应用】 能降低VLDL的合成，增加肝外脂蛋白酶活性，促进VLDL分解而使甘油三酯显著减少。它尚可抑制肝脏的甘油三酯酯酶，使HD
15、L含量增加。用于a、b、及型高脂蛋白血症。 【不良反应及注意事项】 不良反应较轻，主要为胃肠道反应和乏力。少数人可出现一过性的氨基转移酶升高，停药后可恢复。,三、胆汁酸结合树脂 主要降低TC和LDL为碱性阴离子交换树脂，不溶于水，不易被消化酶破坏。共同机制：与胆汁酸牢固结合阻滞胆汁酸的肝肠循环和反复利用，大量消耗Ch，降低血浆TC、LDL-C。,考来烯胺（消胆胺）,【药理作用及机制】血浆 TC 和 LDL-c 明显，apoB 。1.结合后使胆汁酸失去活性，在肠道与胆汁酸形成络合物随粪排出，减少胆固醇等脂类的吸收；,2、促使肝细胞增加胆汁酸的合成：由于肝胆汁酸减少，使胆固醇向胆汁酸转化的限速酶7
16、-羟化酶更多地处于激活状态，肝中胆固醇向胆汁酸转化加强； 3.以上作用使肝中 Ch 水平 ，肝脏产生代偿性改变：肝细胞表面LDL受体数量和活性增强。促进血浆中LDL向肝中转移，血浆LDL-C和TC。,【临床应用】1. 以 TC 和 LDL-C升高为主的家族性高胆固醇血症，2. a型高脂血症，3. 混合型高脂血症需联合用药，4. 对纯合子（homozygous）家族性高血症，因患者肝细胞表面缺乏LDL受体功能，本类药物无效。,【不良反应及注意事项】 长期服用可使肠内结合胆盐减少，引起脂肪吸收不良。 应适应补充维生素A、D、K等脂溶性维生素及钙盐。 本品味道难闻，可用调味剂伴服。 不可加大剂量，以免引起胃肠道不适，腹泻等。,【药物相互作用】,可影响多种药物尤其是弱酸性药物的吸收，包括普罗布考、香豆素类、洋地黄类、氢化考地松、他汀类药物、纤维酸类药物、左旋甲状腺素、华法林、叶酸、青霉素G、铁剂、对乙酰氨基酚、噻嗪类药物、普萘洛尔、甲氨蝶呤、保泰松、万古霉素和巴比妥类药物等。 应在本类药用前1小时或用后4小时服用上述药物。,
