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1、,氨苯砜在皮肤科的应用,陈 树 民 山东省皮肤病性病防治研究所 2007年11月26日,历 史,1908年Fromm 和Wittmann首先合成1935年开始应用磺胺药进行临床抗菌实验1937年发现氨苯砜有抗多种病原微生物作用，链球菌，葡萄球菌，淋球菌，肺炎球菌，麻风菌，结核杆菌；但毒性太大，对人无实用性1939年Domagk因发现偶氮磺胺的抗菌作用获诺贝尔奖提名,1941年开始1943年报告Promin治疗麻风 1945年DDS治疗麻风 1949年开始大规模抗菌临床研究 1950年葡萄牙人误认为疱疹性皮炎是一种感染性疾病，应用砜类药物治疗获得成功，并得到公认； 随后，由于青霉素和其他抗菌素的
2、问世，改变了DDS的临床应用。,主要临床用途,感染性疾病 麻风病 疟疾 卡氏肺囊虫肺炎的治疗和预防 非感染性疾病,药理学,几乎全部从消化道吸收 口服血浆浓度2-8h 达高峰 半衰期20-30h 连续服用100mg/d,血浆浓度稳定在2-6g/L 70%与血浆蛋白结合 分布全身各组织，肝、肾较高，停药后3周仍可测到,代谢,肝脏N-乙酰化(无毒性)N-羟基化(有毒性)85%以葡萄糖甘酸形式由尿排泄,10%从胆汁排泄,单次口服,24h排泄50%(丙磺舒降低排泄，利福平增加排泄),DDS的代谢,氨苯砜N-羟基化 乙酰化 细胞色素p450 N-乙酰基转化酶羟胺 乙酰DDS(毒性) 结合物 (无毒性)尿排
3、泄,作用机理,抗菌和抗原虫作用机理与磺胺药一样，抑制二氢叶酸的合成；抗炎作用机理与抗菌作用不同，目前尚不完全明了，对以嗜酸性和嗜硷性浸润粒细胞性皮病有较好的疗效；,干扰髓过氧物酶-氢-卤化物介导细胞毒性作用,氨苯砜歧化 髓过氧化物酶炎症部位 过氧化 过氧化氢 次氯酸 嗜中性粒细胞 阴离子 杀菌作用 组织损伤,抑制嗜中性粒细胞溶酶体酶；稳定嗜中性粒细胞溶酶体，抗氧化；抑制嗜中性粒细胞的趋化性。,皮肤科临床应用,痤疮: 个案报告,开放实验不如维甲酸 主要用于爆发性痤疮白塞氏病: 个案报告,对溃疡和皮肤表现效果明显,需对照实验证实,皮肤科临床应用,大疱性类天疱疮 个案报告； Mayo诊所84例中6例
4、有效，其中5例完全控制 18例报告中8例(44%)完全缓解,6例(33%)部分控制 13例复发顽固性病人,DDS作为辅助治疗有效控制,使激素减量； 替代用药(激素禁忌症,副作用等停药) 辅助治疗,瘢痕性类天疱疮：24例中,20例(83.3%)部分或完全缓解；105例眼类天对照研究,DDS组无效2%,环磷酰胺组无效8%,硫唑嘌呤组无效9%；104例眼类天,1/3完全缓解不必维持治疗,1/3部分缓解需维持治疗,1/3部分有效； 多数病人有效,作为一线药物 严重者(多器官损害)加用免疫抑制剂,EBA 个案报告； 儿童病例效果优于成人型； 与激素联合应用；持久性隆起性红斑 个案报告； 早期应用（白细胞
5、聚集期）,Kaposi肉瘤 个案报告对经典型有效，对HIV相关型无效 需临床对照实验。线状IgA大疱性皮病 成人型/儿童型均有效,儿童型好于成人型； 无效者加小剂量激素。,红斑狼疮盘状和亚急性皮肤型：不如氯奎，其他疗法无效可试用；SLE荨麻疹性血管炎有较好疗效；大疱性SLE为一线药物；粘膜损害和环状损害效果好；血小板减少有较好疗效（个案报告）；,足菌肿病 联合抗菌素和抗真菌药有较好疗效；脂膜炎 小叶性脂膜炎效果好(-1抗胰蛋白酶缺乏),天疱疮个案报告，不推荐常规用；疱疹样天疱疮首选(100-300mg/d),特别对低滴度或抗体阴性者;单用或联合激素或免疫抑制剂；,IgA天疱疮 首选,可联合用药
6、；坏组性脓皮病 个案报告,不推荐首选； 对恶性脓皮病，激素无效时可试用；,复发性多软骨炎 个案报告有效,由于复发性和无特效疗法,激素和DDS为首选；蜘蛛叮咬 减少病情严重性和组织坏死,治疗重症者;,角层下脓疱病 有较好疗效，可用于与脓疱性银屑病的鉴别诊断；荨麻疹血管炎综合征 多数病人有效，可试用于顽固性病人；白细胞破碎性血管炎 个案报告，需对照研究；,其 他,持久性多形红斑 Rosai-Dorfman病 深部红斑狼疮 特发性白色萎缩 Sweet 综合征 特发性血管水肿 嗜酸性脓疱性毛囊炎(单用或联合激素) 脱发性毛囊炎 痒疹,持久性色素异常性红斑 放线菌病(联合氨丁卞霉素) 荨麻疹样毛囊性粘蛋
7、白病 泛发性环状肉芽肿 色素性痒疹 妊娠类天 妊娠疱疹,毒副作用,药理学(剂量依赖性)过敏反应特异性体质性副作用,高铁血红蛋白血症,100mg/d, 产生15%的高铁血红蛋白血症， 20%以内,无临床意义； 30% 头晕,恶心,心动过速； 55% 嗜睡,昏迷,意识丧失； 70% 致命,毒性是由于DDS的羟胺代谢产物所致 DDS羟胺与氧血红蛋白(Fe2+)反应形成高铁血红蛋白(Fe3+) 在G6P脱氢酶或谷光甘肽还原酶缺乏症容易发生； 治疗: 静脉注射美蓝（1%50-100m静滴）,粒细胞缺乏症,特异性体质性的,原因不清,非剂量依赖性；1958年首例报告,疱疹样皮炎患者；1970年报告16例美军
8、士兵服用25mg/d DDS预防疟疾,死亡50%；非洲应用maloprim (乙嘧啶+DDS) 预防疟疾；1986年首例麻风病人服用DDS发生粒细胞缺乏症;DDS用于治疗各种皮肤病陆续报告;,疱疹样皮炎病人发生率较高,1/240-425； 免疫状态,营养状况,种族有关； 治疗:造血生长因子,氨苯砜超敏综合症 Dapsone Hypersensitivity Syndrome,Lowe 和Smith(1949)在尼日利亚首次报告麻风病人中用DDS治疗23周后出现发热、肝炎、淋巴结肿大和周围血中单核细胞增高,临床上类似单核细胞增多症,称为腺热(glandular fever).Allday等于19
9、51年命名为DDS综合征。发生于用药后4-12周,非剂量依赖性;,DDS超敏综合征在DDS临床应用初期，文献有所报告，但不多，1981年以后关于其报告日益增多，与MDT推广应用相一致。 原因：1、应用广泛2、认识提高,DDS综合征发生率报告Lowe(1951):尼日利亚 2% ;Smith(1988):1980 -1986年发现24例(泰国北部); Richardus等(1989):19701982年1%, 1982 1988年3.6%; Roge(1994):印度 1.3%; 臬管蔚(1995):MDT前1357例住院病人中无DHS， 1986 1994年发现24例新病人中12.5%为DHS
10、。 2005年Agrawal 报告尼泊尔Dharan Koirala 卫生研究所1998-2003年26例 （2%）。,Leta等(2002):复习了1956 2001年15个麻风流行国家文献中的DHS,1980年以后报告108例； 其中：全型62例,占57.4%(发热、皮疹、淋巴结病变和肝炎).不完全型占总数的42.6%。死亡占总数的12.96%。完全型中死亡率为9.6%。死亡与肝损伤无统计学意义。,临床表现,发热: 皮疹:单核细胞增多征样皮疹,重症多型性红班,中毒性表皮坏死松解症,病毒样疹； 内脏损害:肝脾肿大、黄疸、淋巴结肿大;肺、肾损害 实验室检查可见转氨酶、转肽酶、胆红素升高，血红蛋
11、白降低,白细胞及嗜酸性粒细胞增多,外周血可见异型淋巴细胞, 溶血性贫血,血沉增快等。 病程不定,可持续4周,尼泊尔26例DHS临床表现,尼泊尔26例DHS实验室检测结果,该病易被误诊为传染性单核细胞增多症.临床上通常将具有传染性单核细胞增多症表现的DDS反应称为完全性氨苯砜综合征； 缺乏淋巴结病变或肝损害、以及传染性单核细胞增多症表现的DDS反应称不完全性氨苯砜综合征.,治疗原则 住院； 停止所有治疗药物,包括DDS、RFP等,大剂量皮质类固醇,如氢考200mg/d,氟美松10mg/d,甲泼尼龙4060mg/d,泼尼松40 60mg/d ;视病情好转而逐渐减量.一般皮损在2-8周左右消退,各种参数在1 2个月恢复.少数因肝功能衰竭而致死亡.,抗菌素、抗过敏；护肝等支持疗法；对症疗法。,副作用及监测,其他问题,哺乳和孕妇:危险性很小,但最好用于必要时; 增加DDS耐受性; 西米替丁Cimetidine, 降低DDS氧化成羟胺; 抗氧化剂:Vit C, Vit E (有待验证),药物交叉反应,三甲氧苄二氨嘧啶:增加DDS血浓度和副作用; 利福平: 增加肝细胞色素酶含量,增加排泄 乙嘧啶: 增加分布容量,降低血清浓度 丙磺舒: 减少尿排泄,增加血浆浓度 西米替丁:抑制毒性羟胺代谢产物,增加治疗/毒性比.,thanks!,
