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1、药物性肝病,温州医科大学附属第二医院 消化内科 林李淼,概述,药物性肝病(Drug induced liver injury，DILI )指使用一种或多种药物后，由药物或其代谢产物引起的肝脏损伤。 年发病率1-10/10万人 临床表现为急性或慢性肝损伤，可进展为肝硬化 常见药物：抗菌药物、解热镇痛药、抗结核药等,3,1100种以上的药物明确可以导致药物性肝病中草药同样可以导致严重的药物性肝病,病因和发病机制,中毒性：直接毒性，可预测性，剂量依赖，可复制 特异体质性：不可预测性，非剂量依赖，不可复制 代谢性(代谢特异体质):与药酶遗传多态性相关 过敏性(免疫特异体质):可伴过敏症状,药物导致肝损
2、伤的主要作用部位,药物主要作用于肝脏细胞的细胞膜、肝小管、内质网、囊泡、线粒体等部位，或通过诱导细胞的凋亡，从而导致肝损伤,Lee WM. N Engl J Med 2003;349:474-85.,病因和发病机制,代谢异常 线粒体损伤 免疫损伤 遗传因素,代谢异常,CYP450酶活性降低或消失 CYP450酶激活产生的亲电子和自由基代谢物与大分子物质结合，产生毒性 机体针对酶中间代谢物与蛋白质、DNA所组成的复合物产生抗体,线粒体损伤,线粒体膜通透性改变或破裂 破坏线粒体的氧化磷酸化，干扰线粒体呼吸链，抑制ATP 合成 抑制线粒体脂肪酸氧化 药物代谢产物引起线粒体DNA损伤,免疫损伤,药物及
3、代谢产物激活肝内天然免疫细胞，释放大量的炎性介质，引起肝损伤 通过获得性免疫反应引起肝组织损伤,遗传因素,CYP450酶及HLA抗原的遗传多态性 细胞因子IL-10、IL-14、TNFa的遗传多态性,临床分型,急性药物性肝病：最常见，3个月,急性药物性肝病,肝细胞损伤型： ALT2倍上限，或ALT/ALP5；停药后12月恢复正常；组织学特征为肝细胞坏死伴汇管区嗜酸性粒细胞、淋巴细胞浸润 胆汁淤积型：黄疸瘙痒，ALP2倍上限，或ALT/ALP2，组织学特征为毛细胆管型胆汁淤积 混合型：ALT和ALP2倍上限，ALT/ALP:25,慢性药物性肝病,表现为慢性肝炎、脂肪肝、磷脂沉积症、肝纤维化及肝硬
4、化、胆汁淤积、硬化性胆管炎、肉芽肿性病变和肿瘤等。,实验室及辅助检查,实验室检查：ALT和AST胆红素ALP和-GT 影像学检查： B超、CT 肝组织活检,诊断及鉴别诊断,根据用药史、停药后的恢复情况、再用药时的反应、肝细胞损伤及胆汁淤积的证据。 RUCAM评分系统8:极有可能；68很可能有关；35:可能有关；12:可能无关； 0:无关,诊断及鉴别诊断,需与各型病毒性肝炎、非酒精性脂肪肝、酒精性肝病、自身免疫性肝病、代谢性/遗传性疾病（Wilson病、血色病、-1抗胰蛋白酶缺乏症）等鉴别,治疗,治疗原则：停用和防止再使用导致肝损伤的相关药物，早期清除和排泄体内药物，并尽可能避免使用药理作用或化学结构相同或相似的药物，其次是对已存在肝损伤或肝衰竭患者进行对症支持治疗,治疗,保肝药物 还原性谷胱甘肽（GSH） 甘草类药物 多烯磷脂酰胆碱 S-腺苷蛋氨酸 熊去氧胆酸（UDCA） 重症：对症支持、清除毒物（人工肝）、防治并发症、肝移植,预后,多数预后好 肝损伤严重预后差 病死率：肝细胞型12.7%，胆汁淤积型7.8%，混合型2.4%,预防,注意药物的选择和剂量 尽量避免使用潜在肝毒性的药物 加强对新药治疗时不良反应检测,
