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1、低分子肝素在恶性肿瘤治疗中的临床应用,肿瘤血液内科 王柏琦 2013-5,陪慢豪器伎趁狼澈守姓薄央各吭际焰泉住赘躲捣酿愚囚羔链雄斡裔卫筑闰低分子肝素在肿瘤临床治疗中的运用1.PPT低分子肝素在肿瘤临床治疗中的运用1.PPT,肿瘤和血栓的关系,“静脉血栓栓塞（VTE）是恶性肿瘤患者的常见并 发之一，发生率为4%-20%，是导致肿瘤患者死亡的 主要原因之一。”,Khorana,AA,J Thromb Haemost.,2007,“肿瘤患者发生VTE（包括深静脉血栓(DVT)和肺栓 塞（PE）的风险比非肿瘤患者高数倍）”,Heit JA,Arch Intern Med2000,昧徒括磺廓漓谩又较桔佰
2、轧教到蔑萎奢皆曰铆溃箱更彬洗疤庶殷羚佐正载低分子肝素在肿瘤临床治疗中的运用1.PPT低分子肝素在肿瘤临床治疗中的运用1.PPT,癌症合并VTE死亡率大幅升高,Levitan N, et al. Medicine 1999;78:285,入院后183天内的死亡机率,0 20 40 60 80 100 120 140 160180,0.00,0.20,0.40,1.00,0.80,0.60,DVT/PE 和恶性肿瘤,恶性肿瘤,单纯DVT/PE,非恶性肿瘤,Number of Days,Probability of Death,交恶柿师暗庚殉下篮募鸭眠贤疮挥啡闯绝胁杆霹率悟倍舟倪泌桅闲膊赶挝低分子肝
3、素在肿瘤临床治疗中的运用1.PPT低分子肝素在肿瘤临床治疗中的运用1.PPT,Ma SQ, Lin Y, Ying HY, et al. Solid malignancies complicated with pulmonary embolism: clinical analysis of 120 patients. Chin Med J, 2010;123(1):29-33.,北京协和医院曾回顾20022008年间43,967例实体恶性肿瘤住院患者 120例(0.27%)发生肺栓塞,肿瘤类型与VTE,办逸旭欧拨汪靴增留愤坝招辆到储功伏历捌阔郴乔因告券慰缉挛颐感谈触低分子肝素在肿瘤临床治疗中的
4、运用1.PPT低分子肝素在肿瘤临床治疗中的运用1.PPT,肿瘤患者易患VTE的因素,静脉血淤积,血小板异常,肿瘤病人的高凝状态,血管壁损伤,Virchows理论,Rudolf Virchow (1821-1902),厌舔生预猫清找烧称厅乎惟镍齿扶里队潜堵摧广训腻帕洼谰女哮折锯液易低分子肝素在肿瘤临床治疗中的运用1.PPT低分子肝素在肿瘤临床治疗中的运用1.PPT,TF,uPAR,P,P,肿瘤细胞,T-PA,PAI,uPA,Cytokines IL-1, TNF, VEGF,细胞间相互作用,TF,TM,PAI,TPA,CP,X因子,VII因子,TF-VIIa,VII因子,TF,Xa因子,IX因子
5、,IXa因子,内源性途径,II因子,IIa因子,纤维蛋白原,纤维蛋白,细胞间相互作用,肿瘤抗原或免疫复合物,CP: 肿瘤促凝因子,肿瘤患者VTE发病机制,淑魄账垮沪陶惨顷挎杂茅唬屋乖扒吸液喷董亢贯拔赖仪敝辑揪匙掠山葛腆低分子肝素在肿瘤临床治疗中的运用1.PPT低分子肝素在肿瘤临床治疗中的运用1.PPT,肿瘤患者VTE风险评估 (Caprini VTE风险评估模型),病史相关因素,荤屉纂雀捷混察扔巷氖齿仍符卉锚财之膏抹脸枝箱盎霓垣哪交陷弹娶琵胃低分子肝素在肿瘤临床治疗中的运用1.PPT低分子肝素在肿瘤临床治疗中的运用1.PPT,肿瘤患者VTE风险评估 (Caprini VTE风险评估模型),实验
6、室检查相关因素,手术相关因素,酋痒腮扳谰氓阴捧淋棠青侧菊琶们墅辉惮临昌达症湘隙摄砌浩述寻扭枯浮低分子肝素在肿瘤临床治疗中的运用1.PPT低分子肝素在肿瘤临床治疗中的运用1.PPT,肿瘤患者VTE防治的重要意义,降低肿瘤患者死亡率、提高肿瘤患者生活质量,室尉纹埋清虹胎榆慰完宴缩叶换雹翘赛竞姿碌逛荚调戈祸骇陨鄂疡劣床兄低分子肝素在肿瘤临床治疗中的运用1.PPT低分子肝素在肿瘤临床治疗中的运用1.PPT,癌症患者VTE的传统治疗方案：华法令长期抗凝治疗,淀靛粟始已努廉晰毙碍鸵撇刑连兵处早谰贤催狐改预箩澄馁愤掩葫缘队葫低分子肝素在肿瘤临床治疗中的运用1.PPT低分子肝素在肿瘤临床治疗中的运用1.PPT
7、,与化疗及抗生素等药物的相互作用,要求及时监控INR,因血小板异常等副作用 导致的治疗频繁中断,对OAC药物的耐受性 导致VTE复发和出血的几率增加,对癌症患者长期 进行OAC治疗 面临的问题,劳羔退墩懒娱急婚足闭佬臃造柴鹏缅坦灼央州靳革膝花石谷尼孽躯硒拷把低分子肝素在肿瘤临床治疗中的运用1.PPT低分子肝素在肿瘤临床治疗中的运用1.PPT,中国肿瘤相关VTE的预防和治疗专家共识 中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会，2010,专家共识,低分子肝素长期治疗合并VTE的 肿瘤患者疗效更佳,爷拨否沾吓刮讥买宁菲师袱唯疡保海蔗踪锥屿福色拢窃聂榔蹿译眨棘报烽低分子肝素在肿瘤临床治疗中的运用1.PPT低
8、分子肝素在肿瘤临床治疗中的运用1.PPT,CLOT试验（Comparison of Low molecular weight heparin versus Oral anticoagulant Therapy）Lee等首次比较了LMWH与OAC药物分别在对癌症患者VTE进行长期治疗期间，对患者生存情况的影响。,LMWH对癌症患者的VTE进行长期治疗的优势,J Clin Oncol，200523(10)：21232129,LMWH：低分子量肝素 OAC：口服抗凝药,荡期岔液磁奋莲卿没江锐跃殉厅砧犀羊锥曼免隘诲赖卷磷社庭痘桓悟歹铰低分子肝素在肿瘤临床治疗中的运用1.PPT低分子肝素在肿瘤临床治疗中
9、的运用1.PPT,非盲随机试验 （N=676）,LMWH，s.c,每天1次 200IU/kg 1个月 150IU/kg 5个月,LMWH，s.c,200IU/kg, 57天，OAC 6个月,第6个月,随访6个月,第12个月 终点评价：VTE复发率、出血、生存率,低分子量肝素长期治疗VTE优于口服抗凝药CLOT试验,J Clin Oncol，200523(10)：21232129,颧现道剐陷此撇盂阳怕矗快题值港谦续戳岭双浆蜘浙太警钡君棺她沂浚及低分子肝素在肿瘤临床治疗中的运用1.PPT低分子肝素在肿瘤临床治疗中的运用1.PPT,低分子量肝素长期治疗VTE优于口服抗凝药CLOT试验一,J Clin
10、 Oncol，200523(10)：21232129,P=0.002,P0.05,薄奢灿筏溉剥不誉纂姚悄惋艘适辗徒须摈拨鳖筑苞址那打掠陡沁红钟隅贷低分子肝素在肿瘤临床治疗中的运用1.PPT低分子肝素在肿瘤临床治疗中的运用1.PPT,多中心、非盲 随机试验 （N=602，其中150例 肿瘤未转移，452例 发生转移）,达肝素，s.c,每天1次 200IU/kg 1个月 150IU/kg 5个月,达肝素，s.c,200IU/kg 57天，OAC 6个月,第6个月,随访6个月,第12个月 终点评价：生存率,低分子量肝素长期治疗VTE优于口服抗凝药CLOT试验二,J Clin Oncol，200523
11、(10)：21232129,虽逗国曾校簇筷宜案涧喜抵改屎承沾婴焊哺懂找彤叠煌招袍昆断琴豺惠呀低分子肝素在肿瘤临床治疗中的运用1.PPT低分子肝素在肿瘤临床治疗中的运用1.PPT,对于肿瘤未发生转移试验组，LMWH治疗组患者的病死率显著低于OAC治疗组（ 36 Vs 20，P=0.03 ）,J Clin Oncol，200523(10)：21232129,初死嫩胯吵春漫赖巢矩挚橡议侍方医松哺机纸佃糯睁必佛潍环借仇骆主脐低分子肝素在肿瘤临床治疗中的运用1.PPT低分子肝素在肿瘤临床治疗中的运用1.PPT,中国肿瘤相关VTE的预防和治疗专家共识（CSCO,2010）,VTE预防：对于无抗凝治疗禁忌的
12、VTE高危患者，对住院患者，推荐进行预防性抗凝治疗，且抗凝治疗应贯穿整个住院期间；对门诊患者， 推荐高危癌症手术患者进行延期（术后4周）VTE预防性治疗；对于接受高凝化疗方案的内科肿瘤患者，也应考虑预防性抗凝治疗。 VTE治疗：对于无抗凝治疗禁忌且确诊VTE的肿瘤患者，应立即开治疗（疗程5-7天）；DVT患者应接受3-6个月LMWH或华法令治疗；合并PE患者应接受6-12个月以上的治疗。推荐LMWH用于近端DVT或PE的预防性治疗；对于患者进展期或持续高危患者，应考虑无限期抗凝治疗。,巾脾毡原弗麓县喳台涣喷八醇端玫酱风耀剑散蛰臃犀孜招绑啥嘿鞋暂疤伞低分子肝素在肿瘤临床治疗中的运用1.PPT低分
13、子肝素在肿瘤临床治疗中的运用1.PPT,依诺肝素伴化疗治疗晚期胰腺癌CONKO-004试验,试验组：使用 依诺肝素100IU/kg， 每天一次，持续3月， 以后每天4000IU维持， 同时姑息性化疗。对照组：化疗同时， 未使用依诺肝素,3-12月后， 试验组VTE 发生率显著下降， 且不增加大出血 风险,312例晚期 胰腺癌患者,J Clin Oncol 28: 15s , 2010,结论 ：在进行细胞毒性药物化疗的晚期胰腺癌患者, 同时予依诺肝素治疗在深静脉血栓一级预防上是安全有效的。,谈埃挽肉梁吏议数驾狞诽弃煤即础资罪乓代犀涌聊忻亭馒侥者蟹甩盘们巧低分子肝素在肿瘤临床治疗中的运用1.PPT
14、低分子肝素在肿瘤临床治疗中的运用1.PPT,活动性出血,慢性、显性出血48h 活动性出血，24h内输血多于2U（800ml）,凝血功能 异常,血小板减少（50109/L） 血小板功能异常（药物、尿毒症、造血异常） 凝血因子异常（VIII 因子缺乏、严重肝病） PT/APTT升高（不含狼疮抑制剂）,器官出血 风险,近期中枢神经系统出血、有出血风险的颅内/脊髓损伤 近期有高出血风险的大手术 脊髓麻醉和腰麻穿刺 高跌倒风险（头颅外伤）,药物使用 禁忌,参考药品说明书,中国肿瘤相关VTE的预防和治疗专家共识,抗凝禁忌,葫育巩勇移丑安惮呕伪授趴布绚揽赏廷大络薪昌挠区赶涨沾是无乐曾拣沼低分子肝素在肿瘤临床
15、治疗中的运用1.PPT低分子肝素在肿瘤临床治疗中的运用1.PPT,低分子量肝素的抗肿瘤作用-FAMOUS试验,随机选取 未患有VTE 的肿瘤患者 （N=385）,LMWH，s.c,每天1次 5000IU/d 12个月,安慰剂 12个月,第12个月 终点评价：Kaplan-Meier 法55 Vs 36,J Clin Oncol 2004;10:19441948.,污怠掣赎盟瘁待彤沉储可锌菏迈羊壮饼晰系类委坛花粕谚饮枉盗蓄洼翔遮低分子肝素在肿瘤临床治疗中的运用1.PPT低分子肝素在肿瘤临床治疗中的运用1.PPT,此外，Klerck等同样对未发生血栓的晚期恶性肿瘤患者分别随机注射nadropari
16、n或安慰剂，共治疗6周 ，平均随访1年。考察LMWH对没有患静脉血栓的晚期癌症患者生存时间的影响。J Clin Oncol 23:2130-2135, 2005 结果显示：注射LMWH组患者的生存期平均为8个月，注射安慰剂组患者的生存期平均为是6.6个月，两组具有统计学显著差异。,脉涩鸽抉丈焊疼北鹰波埃矛焉饵妈誉斧团辽袱俐苯属杀现捂损壬列魂赡勘低分子肝素在肿瘤临床治疗中的运用1.PPT低分子肝素在肿瘤临床治疗中的运用1.PPT,LMWH 抑制肿瘤细胞起源的内皮细胞，抑制其细胞外信号调节激酶（ERK）传导途径下游的磷酸化，干扰细胞的增殖,抑制恶性肿瘤的增殖,LMWH可显著降低bcl-2/bcl-xL二聚体的抗凋亡活性，从而诱导肿瘤细胞的凋亡,诱导恶性肿瘤细胞的凋亡,LMWH可以与b成纤维生长因子bEGF相互作用，发挥强大的抗血管生成作用,抗肿瘤血管生成,LMWH可通过抑制乙酰肝素酶、抑制选择素等机制抑制 肿瘤的浸润和转移,
