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1、新生儿黄疸的评估新技术,浙江大学医学院附属儿童医院 杜立中 2013.6福州,提纲,PAS情况,Bilirubin Club, 杭州黄疸国际会议 高胆红素血症与核黄疸现状 胆红素的益处与光疗的潜在问题 如何避免过度治疗或不及时治疗 部分解决方案: 正确无创评估胆红素水平: 正确评估ABO溶血,ETCO测定,高胆红素血症风险估计 正确评估胆红素-白蛋白结合率,胆红素结合率评估,预警胆红素脑病,2010 PAS 年会,2013 PAS年会,新生儿黄疸国际会议 2013.10.15-16 杭州,高胆红素血症与核黄疸现状,新生儿高胆红素血症的诊断,传统诊断标准：（足月儿12mg/dl，早产儿15mg/
2、dl） 我国足月新生儿血清总胆红素峰值：1012.1 mg/dl 国内:25%(34.4%)健康足月儿峰值班室总胆红素水平大于13mg/dl 美国: TSB427umol/L(25mg/dl): 1/650-1,000活产婴儿 TSB510umol/L(30mg/dl): 1/10,000,病理性黄疸诊断标准问题,Jeffrey Maisels,正常足月新生儿胆红素水平,48脐带血胆红素检测,同时随访新生儿黄疸 UGT1A1基因外显子1多态性研究 结果: UGT1A1基因G71R突变19例 与对照比较:脐血胆红素水平显著增高 随访发现:突变者新生儿黄疸程度显著增加,我国近年来核黄疸情况调查,研
3、究时段: 2009.1 2009.12 33家三级医院参加调查 调阅所有出院确诊胆红素脑病或核黄疸患儿的病历资料，记录患儿一般情况、围产期高危因素、伴随疾病、胆红素峰值水平、治疗情况、临床转归等内容 结果统计胆红素脑病或核黄疸发生数:343例,新生儿黄疸诊治中的问题,对核黄疸的发生仍需重视 对高胆红血症的治疗过度 过多的光疗 对停母乳指证掌握不严 部分单位对换血指证过宽 缺乏系统的随访,新生儿胆红素增高的益处 -抗氧化作用,早在1959年,已有研究提示胆红素是一种抗氧化剂 胆红素在生理氧浓度下, 能抑制溶酶体的氧化 在抗氧化能力较弱的组织,如心肌、神经组织等，胆红素是重要的细胞保护因子Temm
4、e EHM, Cancer Causes and Control.1959,12: 887-894.,直接或间接胆红素对脂质过氧化的抗氧化作用,Biochem Pharmacol. 1996.51: 859-862.,Yearly admission and ex- transfusion 15 major neonatal units in China,极低体重儿预防性光疗,对极低体重儿预防性光疗可显著降低NDI Morris BH. NEJM 2008 但使501-750g超低体重儿死亡率增加5% Morris BH. NEJM 2008 早年的NICHD研究: 2mm皮肤黑素细胞痣数显著
5、增多（3.5 vs 1.45, P=0.02) 尤其对2 to 5 mm黑素细胞痣数，差异显著 日常日光暴露量对两组的黑素细胞痣数均显著相关 结论：新生儿期的强光疗是儿童期黑素细胞痣发生的危险因素；对这些患儿应该进行皮肤科的监测。,新生儿光疗与皮肤黑素细胞痣的争议,蓝光光疗与黑素细胞痣无关： 828例，22%新生儿光疗，9岁时评估，平均黑素细胞痣16.7，与非光疗组无差异 Emmanuel Mah ，Pediatrics,2009 蓝光光疗与黑素细胞痣有关： 747例新生儿，2-7岁随访 发生黑素细胞痣：19.1 vs 25.2, RR 1.32 Csoma, Pediatrics 2007
6、争议：对新生儿蓝光光疗者进行皮肤可筛查的做法为时过早(Maisels， Pediatrics, 2007),持续光疗对生物节律的影响,Chen and Du. Pediatric Research 2005,如何避免过度治疗或不及时治疗？,解决方案,正确评估胆红素水平 在相同胆红素水平下评估发生胆红素脑病的风险： Bhutani曲线的应用 选择敏感、特异的脑损伤评估技术 溶血的正确判断 胆红素-白蛋白结合能力的评估,正确评估胆红素水平,分度 黄疸程度,无 仅面部和颈部 胸背部 腹部脐以下到膝 手臂及腿部膝以下 手和脚,无创胆红素定量测定的进展,无创胆红素测定新方法: BiliCheck,Bil
7、iCal校正探头,方向键盘,数字键盘,LCD屏幕（用户界面）,BiliCheck独特的工作原理,白光照射到新生儿皮肤表面 收集光纤传输的反射光到微型光谱仪 对反射光100多个波段进行光谱分析 绘制不同波长的吸收曲线，分析特定分子的特征性吸收光谱 微处理计算器通过专有的算法分析波长值,36,BiliCheck独特的工作原理,胶原蛋白 黑色素 血红蛋白 胆红素,37,OD 胆红素OD总量OD黑色素OD血红蛋白OD真皮,BiliCheck与传统的经皮测胆红素仪比较,与血清胆红素测定的相关性更好 受光疗的影响更小 ! 光疗后测定仍会影响测定结果,但经过皮肤覆盖可消除光疗后对测定的影响 Fonseca
8、R. J Perinatology 2012,Bhutani曲线的应用,高中危区,低中危区,高危区,低危区,血清总胆红素（mg/dL),上升速度,胆红素致脑损伤的客观评估,胆红素脑病所致的听力损伤,高胆红素血症引起的脑干神经核损害使听力异常,包括听力缺失或耳聋 听神经病Auditory neuropathy (AN), 也称为听不同步auditory dys-synchrony,指ABR缺失或异常伴正常的内耳测试结果,见于高胆红素血症患儿. 在听神经病,即使ABR完全缺失, 耳蜗微音器反射(cochlear microphonic response) 仍然存在,所以人工耳蜗植入有效,评估高胆红
9、素血症神经损伤的客观指标,典型的急性胆红素脑病的临床表现 典型的神经影像改变(MRI) 核黄疸后遗症临床表现,T1WI双侧苍白球对称性高信号,评估高胆红素血症神经损伤的客观指标,到目前为止,高胆红素血症与一些轻微或隐匿的神经系统异常尚不清楚,但应该引起重视,包括: 学习障碍learning disabilities 孤独症autism spectrum disorder 多动ADHD 非进行发育延迟non-progressive developmental delay,高胆红素血症与MRI 浙江大学儿童医院2012资料,TSB20mh/dl, n=278, 153 MRI TSB25mh/dl
10、, n=64, 38 MRI,高胆红素血症与ABR,TSB20ml/dl, n=278, 207 ABR TSB25ml/dl, n=64, 56 ABR,对溶血的正确判断,Testing for Neonatal Hemolysis,Lizhong Du MD The Childrens Hospital,Zhejiang University China Global Prevention of Kernicterus Network(PKN/PGPR) Symposium 2013,Washington DC,新生儿胆红素代谢,红细胞破坏产生血红素CO 血红素加氧酶 胆红素生成肝脏UGT
11、酶结合肠肝循环( -GT) 胆道-肠道,泌尿道排出,核黄疸原因*,关于ABO溶血的诊断,目前尚无理想的ABO溶血的确诊方法.所以其实际发病率很难估计. 没有证据提示ABO溶血可直接导致死亡,也没有证据显示ABO溶血本身,而不是高胆红素血症可导致脑损伤和核黄疸.,ABO溶血的诊断,Definitive diagnosis of the disease is difficult 血型Blood group A positive Coombs test阳性 Hyperbilirubinemia高胆红素血症 Decreased Hb level, Hb降低 Increased reticulocyte
12、, spherocytes,网织,有核RBC 球型RBC增加 Increased carboxyhemoglobin*碳氧血红蛋白 / 呼气末一氧化碳ETCO,关于ABO的诊断,传统依赖于 :24 h内出现黄疸,ABO血型, Coombs(+) ABO血型不符者约10%发生溶血 但是约50% ABO血型不符者可出现阳性Coombs 结果 有较大比例的”ABO溶血”实质上是ABO血型不符+阳性Coombs+黄疸,被贴上诊断溶血标签 因此:有必要结合其他辅助手段: 碳氧血红蛋白 呼气末一氧化氮ETCO 球形红细胞定量 ,CoSenseTM ETCO 研究,Patient study: Sept-
13、Dec 2012* Zhejiang University Childrens Hospital GA 28 weeks, age 1.5kg Jaundiced neonates Before treatment (phototherapy, albumin, IVIG,etc) With all “hemolysis work-up” and COHb* Lab tests at the admission ETCO tested within 1 hr of “hemolysis work-up” *by RadiometerTM co-coximeter,CosenseTM Nasal
14、 Cannula,ETCO的测定的准确性,Experimental Operation Process,病人一般情况,Iso-immune hemolysis were defined by positive direct Coombs test or antibody release test*. There were 15 babies with ABO incompatibility and 1 with M blood group mismatch,常规的溶血诊断,ETCO 测定,结果-ROC曲线,ROC of ETCO and COHb, cut-off value COHb1.85
15、% ,ETCO2.025ppm,诊断溶血的敏感性和特异性,ETCO的潜在用途,非创伤性诊断溶血 通过ETCO可能发现或判断黄疸病人是否会发展为重症高胆红素血症 帮助对处于临界水平高胆红素血症门诊病人的去留判断,胆红素-白蛋白结合能力的评估,游离胆红素问题,红细胞破坏产生血红素CO 血红素加氧酶 胆红素生成（游离胆红素+白蛋白）肝脏UGT酶结合肠肝循环( -GT) 胆道-肠道,泌尿道排出,游离胆红素检测问题,胆红素未与白蛋白结合称为游离胆红素-对中枢有毒性 胆红素与白蛋白结合后中枢毒性显著减少,但是白蛋白结合容量是有限,结合率随内环境的变化而不同. 胆红素白蛋白结合能力测定 检测技术的发展(point of care, POC) BILIRUBIN/ALBUMIN BINDING STATUS,
