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1、慢性髓性白血病指南,2016中国解读,.,流行病学,骨髓造血干细胞克隆性增殖形成的恶性肿瘤，占成人白血病的15%，全球年发病率为1.62/10万。 中国CML 患者较西方国家更为年轻化，国内几个地区的流行病学调查显示CML 患者中位发病年龄为4550岁，而西方国家为67 岁。,诊断分期标准,参照WHO 2008 造血和淋巴组织肿瘤诊断分期标准。1. 诊断标准：典型的临床表现，合并Ph 染色体和（或）BCR-ABL融合基因阳性即可确定诊断。 2. CML的分期： （1）慢性期：外周血或骨髓中原始细胞1 000109/L）；治疗过程中出现Ph+细胞基础上的其他克隆性染色体异常（CCA/Ph+）；进
2、行性脾脏增大或白细胞计数增高。 （3）急变期：符合下列任何一项：外周血或骨髓中原始细胞0.20；骨髓活检原始细胞集聚； 髓外原始细胞浸润。,CML的预后评估,许多因素影响着CML 患者的慢性期及生存 期。目前常用的评分系统包括Sokal、Euro 以及EUTOS（表1），均以临床特征以及血液学指标作为预后评分因素。目前无明确数据判断三种预后积分系统的优劣，无论采取何种预后评估方式，建议对高危患者采用更为积极的治疗和监测。,CML的治疗方案推荐,初始治疗TKI 治疗： 慢性期患者首选治疗为TKI，推荐首选伊马替尼400 mg，每日1 次或尼洛替尼 300 mg，每日2 次。 应当依据患者个体状况
3、、基础疾病、合并用药以及治疗目标选择恰当的一线治疗药物。,治疗监测,治疗期间应定期监测血液学、细胞及分子遗传学反应，定期评估患者TKI 治疗耐受性，参照符合中国特色的CML患者治疗反应评价标准（表2）进行治疗反应评估，结合患者耐受性随时调整治疗方案（表3）。 早期的分子学反应至关重要，特别是TKI治疗3 个月的BCR-ABL融合基因水平。临床治疗反应包括最佳反应、警告以及治疗失败。警告以及治疗失败的患者在评价治疗依从性、患者的药物耐受性、合并用药的基础上及时行BCR-ABL 激酶区突变检测，适时更换其他TKI（表3），,二线TKI治疗,二线TKI 治疗患者反应评估参照表4。 第二代TKI治疗失
4、败的患者可考虑行allo-HSCT。 频繁、长期的TKI 治疗中断以及患者服药依从性差可能导致不良临床结果，一线TKI 耐受不佳的患者应及时更换TKI。 良好的治疗依从性教育以及严密监测对于获得最佳临床疗效非常重要。,其他治疗,因各种原因无法使用TKI 治疗的患者可考虑以下治疗方案： （1）干扰素为基础的方案：在CML 的TKI治疗时代，曾经的allo-HSCT 以外的最佳治疗选择干扰素为基础的治疗方案逐步成为二三线选择。 结合中国的实际情况，以下患者可考虑干扰素为基础的方案： TKI 耐药、不耐受且不适合allo-HSCT 的CML慢性期患者； 各种原因暂时无法应用TKI治疗的或无法坚持长期
5、使用TKI的慢性期患者。 （2）allo-HSCT：在TKI 治疗时代，allo-HSCT 作为二线TKI 治疗失败后三线的治疗选择，应当严格掌握适应证，详见后文。,CML进展期治疗,1. 加速期治疗： 参照患者既往治疗史、基础疾病以及BCR-ABL 激酶区突变情况选择适合的TKI，病情回复至慢性期者，可继续TKI 治疗，如果患者有合适的造血干细胞供者来源，可考 虑行allo-HSCT。 存在T315I 突变或第二代TKI不敏感突变的患者应及早行allo-HSCT。有条件进行新药临床试验的单位可行新药试验。 2. 急变期治疗：参照患者既往治疗史、基础疾病以及突变情况选择TKI单药或联合化疗提高
6、诱导缓解率，缓解后应尽快行allo-HSCT。有条件进行新药临床试验的单位可行新药试验。,TKI治疗反应定义及监测,CML患者接受TKI 治疗过程中疾病评价包括 血液学、细胞遗传学以及分子生物学分，及时评价治疗反应以及检测早期复发对于优化CML治疗具有重要而积极的意义。,第二代TKI的选择,目前国内可供选择的第二代TKI为尼洛替尼以及达沙替尼，二者对不同分期CML 患者治疗效果相似，但二者具有显著不同的药代动力学、药物相 互作用以及不良反应，二者的选择可参照如下原则： 1. 应综合考虑患者病史、合并症、合并用药、药物不良反应以及药物说明书并结合BCR-ABL激酶区突变类型选择。 2. 参照BC
7、R-ABL激酶区突变类型：目前以下7种类型突变对于达沙替尼或尼洛替尼选择具有较为明确的指导意义。 T315I：二者均耐药，有条件者可进入临床试验，或选择恰当的治疗方案； F317L/V/I/C、V299L、T315A：采用尼洛替尼治疗更易获得临床疗效； Y253H、E255K/V、F359C/V/I：采用达沙替尼治疗更易获得临床疗效。,allo-HSCT 在CML中应用,allo-HSCT 依然是CML治疗的重要手段，尤其是TKI 耐药以及进展期患者。 在TKI 治疗时代移植不再是CML慢性期患者的一线治疗选择，原则 上对至少1 种第二代TKI不耐受或耐药的患者考虑allo-HSCT。目标人群包括：对于标准的伊马替尼治疗失败的慢性期患者，可根据患者的年龄和意愿考虑行HSCT。 治疗任何时候出现ABL 基因T315I 突变的患者，首选HSCT。 对第二代TKI 治疗反应欠佳、失败或不耐受的所有患者。 更换第二代TKI 6 个月后仍未获得主要细胞遗传学反应者，其12 个月获得次要细胞遗传学反应以及长生存的可能性明显降低，应尽早考虑HSCT。 加速期或急变期患者。,
