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1、1,新药研制与开发 New Drug Research and Development,China Medical University Wang Huai-Liang Ph.D.,2,第一节 新药的概念和分类 Concept of New Drugs,新药（new drug）指我国未生产过的药品。已生产的药品改变剂型、改变给药途径、增加新的适应证或制成新的复方制剂，亦按新药管理。国家鼓励研究创制新药。,3,我国新药研究现状 国内外比较，我国属第二世界 国内研究现状：新药不新，新药研究主要仍以仿制国外已上市产品为主。这种现象是我国现阶段医药市场现状的客观反映。,4,2. 新药研制重规范，轻创造
2、性国家制定的法规与规章是对于普遍 性问题的规范，新药研制应在对其精神 实质实质领悟的基础上结合自己研制项 目特点创造性地进行研究。而非“作业” 式的僵化执行。因此，创新意识是必须高度关注的 问题，创新是新药研究的灵魂，此外， 存在重复申报，盲目追求效益等。,5,新药研制过程和周期药品是特殊商品，除了具有商品价 值外还于公众的健康乃至生命紧密联 系在一起，普遍消费者难以识别，因 此把握药品的特性，保障公众用药的 安全有效至关重要。新药研制，尤其创新药研制是创造 性劳动，从发现新化合物新活性开始 的创新药物研究具有高投入、长周期、 高风险、高回报特点。,6,国外资料，一种新药从申请专利 到产品上市
3、通常需812年。我国，两阶段模式，即临床审批 和生产上市审批。药审中心的技术审评一般需180天， 对补充资料审评工作时间是120天，对 创新药和一些急需药品采取加快程序， 工作时间是45天和75天。,7,新药的分类 Classification of New Drugs,按国家新药审批办法规定分类: 中药（传统药,天然药物）（traditional Chinese medicine） 化学药品（西药、现代药）（western drug、chemicals） 生物制品（biologicals）,8,（一)中药、天然药物分类 1、未在国内上市销售的从中药、天然药物中提取的有效成份及其制剂。 2、未
4、在国内上市销售的来源于植物、动物、矿物等药用物质制成的制剂。 3、中药材的代用品。 4、未在国内上市销售的中药材新的药用部位制成的制剂。,9,5、未在国内上市销售的从中药、天然药物中提取的有效部位制成的制剂。 6、未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的复方制剂。 7、未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的注射剂。,10,8、改变国内已上市销售药品给药途径的制剂。 9、改变国内已上市销售药品剂型的制剂。 10、改变国内已上市销售药品工艺的制剂。 11、已有国家标准的中成药和天然药物制剂。,11,(二)化学药品注册分类 1、未在国内外上市销售的药品： （1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药
5、及其制剂； （2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；,12,（3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂； （4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物； （5）新的复方制剂。2、改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。,13,3、已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品： （1）已在国外上市销售的原料药及其制剂； （2）已在国外上市销售的复方制剂； （3）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂。,14,4、改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。 5、改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的
6、制剂。 6、已有国家药品标准的原料药或者制剂。,15,三、生物制品生物制品是应用普通的或以基因 工程、细胞工程、蛋白质工程、发酵 工程等生物技术获得的微生物、细胞 及各种动物和人源的组织和液体等生 物材料制备，用于人类疾病预防、治 疗和诊断的药品。,16,新生物制品系指我国未批准上市的生物制品；已批准上市的生物制品，当改换制备疫苗和生物技术产品的菌毒种、细胞株及其他重大生产工艺改革，对制品的安全性、有效性可能有显著影响时按新生物制品审批。,17,新生物制品实行国家一级审批制度，大致分五类,第一类：国内外尚未批准上市的生物制品。 第二类：国外已批准上市，尚未列入药典或规程，我国也未进口的生物制品
7、。 第三类：疗效以生物制品为主的新复方制剂。 第四类：改变剂型或给药途径的生物制品。 第五类：增加适应证的生物制品。,18,新药研究基本要求, 试验主要负责人和研究队伍。 受试药物应处方固定、制备工艺及质量基本稳定。 从事新药安全性研究的实验室应符合药品非临床研究质量管理规范（Good Clinical Practice, GLP）的要求。,19,第二节 新药研制过程,新药研制主要分新药临床前研究和新药临床研究两个过程。 l 新药临床前研究内容药学研究 药理学研究 毒理学研究,20,一、药学研究主要内容, 原料药生产工艺研究 制剂处方及工艺研究 确证化学结构或组分研究 质量研究：包括理化性质、
8、纯度检查、溶出度、含量测定等,21, 质量标准草案及起草说明 稳定性研究 临床研究用样品及其检验报告 产品包装材料及其选择依据,22,二、新药药理毒理学研究,1药理学内容： 药效学试验：主要药效学试验一般药理学试验； 药动学试验。,23,2主要药效学研究,1） 药效学试验：应以动物体内试验为主，必要时配合体外试验，从不同层次证实其药效。2） 观测指标：应选用特异性强、敏感性高、重现性好、客观、定量或半定量的指标进行观测。,24,3）实验动物：根据各种试验的具体要求，合理选择动物，对其种属、性别、年龄、体重、健康状态、饲养条件、动物来源及合格证号等，应有详细记录。,25,5） 给药剂量及途径 试
9、验分组：各种试验至少应设三个剂量组，剂量选择应合理，尽量反映量效和或时效关系，大动物（猴、狗等）试验或在特殊情况下，可适当减少剂量组。 给药途径：应与临床相同，如确有困难，也可选用其他给药途径进行试验，但应说明原因。,26,6）对照：主要药效学研究应设对照组，包括： 正常动物空白对照组； 模型动物对照组； 阳性药物对照组（必要时增设溶媒或赋形剂对照组）。阳性对照药应选用正式批准生产的药品，根据需要设一个或多个剂量组。,27,3一般药理学研究,主要观察给药后对动物以下三个系统的影响：）神经系统：活动情况、行为变化及对中枢神经系统的影响。）心血管系统：对心电图及血压等的影响。）呼吸系统：对呼吸频率
10、、节律及幅度的影响。,28,须设23个剂量组，低剂量 应相当于药效学的有效剂量；给 药途径应与主要药效学试验相同，,29,4药动学研究对有效成分明确的第一类新药，可参照化学药品的药动学方法，研究其在动物体内的吸收、分布、代谢及排泄，并计算各项参数。,30,5毒理学研究 Toxicology Study,1）急性毒性（Acute toxicology）2）慢性毒性（Chronic toxicology）3）特殊毒性（Special Test）,31,半数致死量Lethal Dose 50 (LD50)最大耐受量 Maximal Resistance Experiment,32,1）急性毒性试验,
11、(1）LD50测定选用拟推荐临床试验的给药途径，观察一次给药后动物的毒性反应并测定其LD50。,33,水溶性好的一、二类新药应测定二种给药途径的LD50。给药后至少观察7天，记录动物毒性反应情况、体重变化及动物死亡时间分布。对死亡动物应及时进行肉眼尸检，当尸检发现病变时应对该组织进行镜检。,34,2）最大给药量试验,如因受试药物的浓度或体积限制，无法测出半数致死量（LD50）时，可做最大给药量试验。试验应选用拟推荐临床试验的给药途径，以动物能耐受的最大浓度、最大体积的药量一次或一日内23次给予动物。,35,（如用小白鼠，动物数不得少于 20只，雌雄各半），连续观察7天， 详细记录动物反应情况，
12、计算出 总给药量（折合生药量g/kg）。,36,3）长期毒性试验,长期毒性试验是观察动物因连续用药而产生的毒性反应及其严重程度，以及停药后的发展和恢复情况，为临床研究提供依据。,37,长期毒性实验条件 Conditions for Chronic Experiment, 动物 （Animals） 剂量 （Dosage）方法与给药途径 （Methods and route of administration） 实验周期（Experimental cycle）,38,治疗局部应用的药物 Drugs for local application,治疗局部疾患且方中不含毒性药 材或有毒成分的第三、第四类
13、外用药， 一般可不做长期毒性试验。但需做局部刺激试验、过敏试验， 必要时需做光敏试验。,39,可能影响胎儿或子代发育的药物， 除按一般毒理学要求进行试验外， 还应增做相应的生殖毒性试验 (reproductive experiment) 。,40,特殊毒性实验（Special Test）,致癌实验（Carcinogenesis test） genetic mutation 致突变实验（Mutagenesis test） cancer induction 致畸癌实验（Teratogenesis test） congenitally deformed baby or congenital malf
14、ormation Drug dependence Test: addiction,41,进行临床研究应具备的条件,申报临床研究并获得国家食品药品监督 管理（SFDA)局批准 Application for Clinical StudyApproval by CDA 获得伦理委员会批准Supervised by Ethic Council,42,新药临床实验 Clinical Study of New Drugs,临床试验（Clinical Trials) 生物等效性试验（Bio-equivalent Study）,43,临床试验分期 Clinical trials,I 期 II期 III期 I
15、V期,44,I期临床试验,为初步的临床药理学及人体安全性评价试验，主要观察人体对新药的耐受性（tolerance）和药动学规律，为制定给药方案提供依据。,45,Biological equipotent experiment 生物等效性试验,46,II 期临床试验,为随机盲法对照临床试验，主要对新药有效性及安全性作出初步评价，并推荐临床给药剂量。,47,III期临床试验,为扩大的多中心临床试验， 应遵循随机对照原则，进一步评 价新药的有效性和安全性。,48,IV期临床试验,为新药上市后的监测，在广 泛使用条件下进一步考察新药的 疗效和不良反应（尤其注意罕见 的不良反应）。,49,临床研究要求P
16、rinciple Require,获得国家食品药品监督管理（SFDA)局批准 符合国家药品监督管理局药品临床试验管理规范的有关规定。 临床研究的病例数应符合统计学要求。,50,4在SDA确定的药品临床研究基地中 选择临床研究负责和承担单位 临床研究单位应了解和熟悉试验用药的作用和安全性，按GCP要求制定临床研究方案。 应指定具有一定专业知识的人员遵循GCP的有关要求，监督临床研究的进行。,51, 不良事件（Adverse events ）临床研究期间若发生严重不良事件，须立即采取必要措施保护受试者安全，并在24小时内向当地省级药品监督管理部门和国家药品监督管理局报告。,52, 临床研究完成后，临床研究单位须写出总结报告，负责单位汇总，交研制单位。,53,有关试验和具体要求, 耐受性试验受试对象、受试例数、分组、 确定初试剂量,54, 耐受性试验, 受试对象：应选择健康志愿者，特殊病证可选轻型患者。健康状况须经健康检查，除一般体格检查外，尚要做血、尿、粪便常规化验和心、肝、肾功能检查，并应均属正常。,
