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1、慢性心力衰竭肾损害研究进展,范 利 解放军总医院,主要内容,心.肾疾病的交互关联心衰对肾脏的影响治疗展望,心血管疾病与慢性肾脏疾病,心血管疾病的危险因素：高血压、糖尿病、脂代谢紊乱、吸烟和代谢综合征等同样是慢性肾脏疾病的危险因素。心血管疾病可通过低灌注、血栓栓塞等机制对肾脏产生负面影响。心血管疾病与肾脏疾病相互影响，形成“恶性循环”，最终“一损俱损”。,心肾标志物,心肾标志物包括肌钙蛋白、N末端脑利钠肽前体（NTproBNP）、胱抑素（cystatin C）和超敏C反应蛋白（hsCRP）。新型标志物可预测所有人群的心血管源性和肾源性死亡。,心肾标志物,和传统标志物相比，这4种新型标志物中2种升
2、高可使死亡风险增加3倍，3种升高使死亡风险增加7倍，4种都升高则死亡风险增加16倍。,心肾标志物,NTproBNP对于诊断左心室功能不全（LVD）有重要的意义，但对于慢性肾脏病患者，容易受到患者容量负荷、肾排泌能力下降等因素干扰。国外的研究证实终末期肾脏病患者NTproBNP7200ng/L提示LVD。,肾功能恶化与心衰 患者预后不良相关,多因素生存分析显示，肾功能是判断心衰预后的一项强有力指标。 肾功能恶化是心衰患者死亡或再次住院的独立危险因素。 心衰严重程度和每日速尿剂量是肾功能恶化最重要的预测因素。,心力衰竭的发生机理,心力衰竭,左心室收缩末容量,左心室舒张末容量,左心室舒张末压力,左心
3、房压力,肺动脉压力,肺毛压,肺充血、肺水肿,缺氧,射血分数,心排血量,外周(肾动脉)灌注不足,冠状动脉灌注不足,心源性休克,后向性衰竭,前向性衰竭,肾血流动 力学变化,肾血流量减少,肾血流重新分布,肾小球滤过率下降,神经内分泌 激活作用,肾交感神经和 儿茶酚胺的作用,RAAS的作用,血管加压素的作用,心力衰竭时对肾脏的影响,一. 心衰时肾血流动力学变化,1. 肾血流量减少随着心衰加重，肾血流量逐步减小，肾小球滤过率下降。通常肾血流量与年龄和心功能减低程度呈正比，且在运动时减低更为明显。心功能下降，造成心排血量降低，使肾灌注量降低及肾小动脉收缩，导致肾内血管阻力增加。 2.肾脏血流重新分布 心衰
4、时，由于心排血量下降，激活肾交感神经或升高血管紧张素、去甲肾上腺素、血管加压素等激素水平，使富含交感神经末稍的肾皮质血管收缩，肾血流量明显减少，且从外部皮质肾单位向髓质肾单位重新分布，促使水、钠重吸收增加。,一. 心衰时肾血流动力学变化,3. 肾小球滤过率（GFR）下降 心衰时GFR一般是降低的，其降低程度与心衰程度大致呈正比。同时因肾血流量降低较GFR的下降更为明显，使肾小球滤过分数（ GFR /肾血浆流量）增大，导致围绕近端肾小管的出球小动脉和毛细血管内的蛋白质浓度增加，促进肾近端小管重吸收水、钠增加。早期或轻度心衰时，由于机体的代偿机制,GFR下降可不明显。心衰严重时，由于肾小管过度收缩
5、，使GFR降低更为明显。,二. 神经内分泌激活作用于水钠代谢,心衰时，心排血量的降低，激发了包括神经内分泌激活的一系列复杂的代偿机制，以维持体循环的稳定。 血管收缩系统：交感神经系统(SNS)、肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)和精氨酸血管加压素(AVP)激活，通过对肾脏起直接作用和对血流动力学的非直接作用，促使水钠潴留。 血管舒张系统：利钠肽、前列腺素E2和I2等。但由于血管舒张系统的作用不足以减少血管的收缩效应，故导致机体的外周血管收缩，扩大细胞外液的容量，形成水钠潴留。,1. 交感神经兴奋和儿茶酚胺释放增加,心衰时：,2. 肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性增加,心衰时：,醛固酮生成
6、增加的效应,水钠潴留，容量负荷增加。 血管收缩，阻力负荷增加。 促进NE活性，刺激血管加压素释放。 排钾增加，心肌细胞失钾。 促进心脏间质细胞及其它组织纤维细胞合成胶原蛋白，促进心肌细胞纤维化，促进病理性左室肥厚，心脏舒张功能下降。 促进血管中层肥厚，血管硬化，弹性减低。 心脏舒张功能受损。,心脏局部RAAS:,心力衰竭时心脏局部血管紧张素转换酶活性增加,心脏局部血管紧张素II增加,加强AC作用,促使冠状动脉阻力增加,心肌缺血加重;促进心肌重塑,心功能下降,加重心力衰竭.,RAAS与心力衰竭,血管紧张素原,血管紧张素 I,血管紧张素 II,肾素,ACE,AT1,AT2,醛固酮 水钠潴留 心肌纤
7、维化,旁路,3. 精氨酸血管加压素(AVP)的作用,心衰时，AVP分泌增加。AVP的抗利尿和外周血管收缩作用导致水钠潴留和心室后负荷增高。血浆AVP浓度与血浆肾素活性直接相关，与血清钠浓度呈负相关。改善全身血流动力学的治疗措施能抑制AVP分泌，促进利尿。,4. 内皮素水平增加,血管内皮受损 促进血管加压素分泌 血小板聚集激活 去甲肾上腺素 内皮素水平 血管加压素 白介素2 促进醛固酮分泌增加,三.心衰时肾功能改变及相关临床表现,1. 水钠潴留心衰早期如给患者钠负荷会出现肾排钠时间和重建平衡时间延长。患者体重增加比正常人快。随着心衰进展，先出现间歇性水肿，以后呈持续性外周水肿，表明钠水潴留致细胞
8、外容量增多，肾脏加大对钠排泄的能力受损。心衰晚期表现为循环淤血的症状和体征，体静脉压、肺动脉压、心内压升高致使全身水肿。,三.心衰时肾功能改变及相关临床表现,2.氮质血症 主要是肾前性，与有效肾血流量及GFR下降有关。在基础肾脏疾病或老年患者，即使轻度GFR下降也会使血肌酐及尿素氮显著升高。难治性心衰，肾脏由于持续性低灌注，导致肾小管上皮细胞广泛变性和坏死，甚至产生肾硬化，出现持续性氮质血症和尿毒症。 3.肾小球滤过膜一过性损伤的表现心衰患者，特别是有过肾脏疾病或老年患者，易出现蛋白尿，为肾小球性,一般不超过0.51.0g/d，常与心衰的严重程度呈正相关。,三.心衰时肾功能改变及相关临床表现,
9、4.肾脏对损伤因子的敏感性增加由于GFR下降，药物或其它代谢产物排泄减慢，易发生蓄积,加上肾小管内尿液高度浓缩，使肾毒性药物的毒性作用增加。另外，肾脏对缺血的敏感性也增加。 5.肾梗死 心衰时，可在左心房或左心室内形成附壁血栓，脱落后可引起肾梗死。小的肾梗死可无临床症状，较大的肾梗死表现为突然腰痛和血尿，肾功能也进一步恶化。,慢性心衰,肾损害,贫血,贫血对心肾的影响,文献报告贫血是CHF一个独立的致死因素。 贫血严重程度与CHF分级呈正相关，在NYHA14级患者中，贫血发生率递增，分别为9.1%、19.2%、52.6%和79.1%。肾功能不全条件下，心脏对贫血引起的缺血耐受性降低，,贫血对心肾
10、的影响,心衰引起贫血的原因,肾缺血EPO生成减少 EPO、转铁蛋白等尿中丢失 ACEI/ARB抑制EPO产生 糖尿病环境导致EPO生成减少 浮肿导致血液稀释 EPO抵抗,贫血对心肾的影响,心率增快,每搏量增加,高排出量血循环，后负荷增加 心肌缺血缺氧致心肌收缩力下降，加重充血性心力衰竭 主要是缺氧对肾皮质、髓质的损伤,一般治疗,1.去除或缓解基本病因 ： 主动脉瓣疾患有晕厥、心绞痛可行瓣膜修补或置换术；缺血性心肌病心衰患者行冠状动脉血管重建术；甲亢的治疗,室壁瘤的手术矫正等。 2.去除诱因 ： 控制感染，治疗心律失常；纠正贫血、电解质紊乱和酸碱平衡失调等。 3.改善生活方式，降低心脏损害的危险
11、性 ： 如戒烟、戒酒，肥胖患者应减轻体重；控制高血压、高血脂、糖尿病；饮食宜低脂、低盐，预防呼吸道感染等。,一般治疗,4.密切观察病情演变及定期随访 ： 了解患者对饮食及药物治疗的依从性，因为的不良反应等，及时发现病情恶化并采取措施。 5.避免使用肾毒性药物 ： 对于伴有感染的患者不要将氨基甙类抗生素与利尿剂联合使用。注意调整主要经过泌尿系统排泄药物的临床使用剂量。,药物治疗,心肌收缩力降低(心肾模式) 40-60年代洋地黄,利尿剂 心室负荷过重(心循环模式)70-80年代血管扩张剂,正性肌力药 RAAS,交感神经(神经内分泌紊乱) 90 年代 ACEI,-阻滞剂 心室重构,心室扩张,肌细胞凋
12、亡,心排血量,心肌收缩力,前负荷 (舒张期容量),后负荷 (射血阻抗),心 率,强心剂,利尿剂,硝酸酯,动脉扩张剂,ACEI 硝普钠,抗心律失常药,利尿剂应用,减少血容量，降低心脏前负荷，减轻肺和体循环淤血，大量排Na ，降低血管壁张力，减轻心脏后负荷，减轻周围组织和内脏水肿。,机理：扩张动脉，降低心脏后负荷扩张静脉，降低心脏前负荷 种类： 选择性扩张静脉为主的药物:硝酸酯类； 选择性扩张动脉为主的药物:哌唑嗪；酚妥拉明、压宁定、肼苯哒嗪. 均衡扩张动,静脉的药物:硝普钠,ACEI,血管扩张剂,ACEI有明显的肾脏保护作用,肾脏病学界普遍认为ACEI存在明显的非降压依赖性肾脏保护效应。 在保护
13、肾脏治疗方面，已有循证医学证据显示，ACEI和ARB联合应用对肾脏保护作用优于单药治疗。 2003年完成的COOPERATE试验，应用氯沙坦或（和）群多普利治疗非糖尿病肾病患者，显示联合治疗组主要终点比单药组下降50以上。,ACEI 疗效好 ARB无法取代,ONTARGET研究结果再次夯实ACEI领先地位(25620例,替米沙坦,雷米普利,随访56个月)在糖尿病肾病患者中ACEI可显著降低总死亡率, ARB虽能延缓糖尿病肾病进展,但却不能降低总死亡率 ACEI可显著降低左室收缩功能异常,慢性,心衰,冠心病患者总死亡率,而ARB缺乏此效益,ACEI 疗效好 ARB无法取代,在高危患者中ACEI治
14、疗有效的证据远比ARB充分和确切.如ACEI治疗慢性心衰的随机临床研究至少30余项,而且结果几乎完全一致.汇总分析表明与安慰剂组相比, ACEI组死亡或因心衰恶化住院的累积发生率降低35% 血压治疗协作组进行的汇总分析表明两者都可通过降压来减少心血管事件,但ACEI还具有降压以外显著减少冠心病的效益,ACEI的应用,慢性心衰,冠心病,糖尿病肾病或高危糖尿病患者都应首先考虑和长期应用. （禁忌或不能耐受除外） 无症状的左室功能不全(EF35-40%) 有液体潴留者与利尿剂合用,ARB的应用,ARB治疗心力衰竭有效 ,但未证实相当于或是优于ACEI； 未应用过ACEI和能耐受ACEI的心衰患者 ,
15、仍以ACEI为首选。ARB可用于不能耐受ACEI的患者，如咳嗽、血管性水肿； ARB与ACEI相同 ,亦能引起低血压 ,高血钾及肾功能损害恶化； 心力衰竭患者对-受体阻滞剂有禁忌证时 ,可ARB与ACEI合用。,ACEI 与 ARB合用有无益处?,在降压治疗方面尚无循证医学证据支持二者联用,临床并不将它们作为首选配伍治疗的药物. 在保护肾脏治疗方面已有循证医学证据。 (COOPERTE试验治疗糖尿病肾病3年,结果显示主要终点SCr升高1倍或进入终末期肾病:单药治疗组23%,联合治疗组11%),-阻滞剂的应用,始终是慢性心衰治疗基石 抑制交感介导血管收缩、RAA释放和激发效应改善心肌弛缓、充盈与
16、顺应性 降低血儿茶酚胺（CA），改善CA长期增高所致代谢和心血管损害 降低心肌耗氧、乳酸释放及心脏做功 纠正衰竭心肌中异常细胞内钙的作用,强心剂的应用,-受体激动剂、多巴胺、多巴酚丁胺 洋地黄甙的应用：地高辛(Digoxin)、西地兰用于与利尿剂、ACEI、-阻滞剂联用用于CHF伴有快速房颤病人的心室率,他汀药物首次入选心衰治疗,2008年欧洲心脏病学会颁布指南首次将他汀药物入选心衰治疗，推荐用于冠心病伴心衰心患者。 虽无改善生存的证据，却可降低住院风险。长期应用安全。,血液净化治疗,血液透析，建立动脉静脉血路对心衰患者的全身血液动力学的影响较大，有时会加重心血管的不稳定性。对于严重水潴留、显著肾功能衰竭或高钾血症伴少尿的患者可以进行持续性静脉静脉血液滤过，或在静脉静脉血路的基础上进行血液透析。,
