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1、胃肠间质瘤,定义及流行病学 组织病理学和免疫组化特征 危险度的评估 临床表现 诊断及鉴别诊断 治疗及疗效相关性,定义及流行病学,定义：1.缺乏平滑肌细胞超微结构，缺乏神经鞘瘤免疫组化特征的非上皮肿瘤称为GIST。2.GIST是一类特殊的，通常DOG-1、CD117免疫表达阳性的胃肠道最常见的间叶源性肿瘤，组织学上由梭形细胞、上皮样细胞、偶或多形性细胞排列成束状或弥漫状图像，由突变的C-kit或血小板源性生长因子受体（PDGFRA）基因驱动。 流行病学胃肠间质瘤是胃肠道中一种特殊的恶性间质肿瘤，可发生在整个胃肠道以及网膜和肠系膜上，约占胃肠道肿瘤2 %，最常见的发生部位是胃（60%），其次是小肠
2、占30%，结直肠和食管各占5%.确诊时的中位年龄为59-63岁，男性略高于女性。,免疫组化特征及基因突变,免疫组化特征：CD117阳性表达占90%以上，DOG-1阳性表达占94%,CD34阳性率占60-70%；平滑肌肌动蛋白（SMA）阳性率30-40 %，神经分化标记S-100阳性率5 % ，肌间线蛋白（Desmin）阳性率 2% 。 基因突变：C-kit基因突变（80%），其中以外显子11最常见（65-70），其次为外显子9（15-20）；PDGFRA基因突变（5%），主要以外显子12和18突变为主；不同的基因突变类型对靶向药物治疗疗效明显不同。 原发可切除的GISTs危险度评估WHO将其生
3、物学行为分为良性、不确定的恶性潜能和恶性三类。其危险度评估包括：肿瘤大小、核分裂象、原发肿瘤的部位及肿瘤是否破裂。,危险度评估,原发完全切除GIST的危险度评估（NIH2008） 危险度分级 肿瘤大小（cm） 核分裂数（50个高倍视野）肿瘤部位 极低 2.0（T1） 5 任何部位 低 2.1-5.0(T2) 5 任何部位 中等 2.1-5.0 5 胃 5 6-10 任何部位5.1-10.0(T3) 5 胃 高 任何大小 任何大小 肿瘤破裂10 (T4) 任何大小 任何部位任何大小 10 任何部位5 5 任何部位2.1-5.0 5 非胃来源5.1-10.0 5 非胃来源,临床表现和诊断,临床表现
4、：早期无特异症状和体征，常见症状为腹部不适、腹痛、消化不良、进食困难、腹胀、大便习惯改变等，其次为肿瘤出血及相关性贫血。查体无异常或触及腹部肿块，部分患者为胃镜检查或开腹手术时发现；常见转移部位主要在腹部，以肝、腹膜为主，骨、肺、淋巴结转移少见。 诊断：主要依赖病理诊断，必须依据大体病理学、病理组织学和免疫组化确诊，组织学符合典型GIST、DOG-1和CD117阳性的病例即可做出GIST的诊断。部分疑难病例需行KIT和PDGFRA基因突变检测。,鉴别诊断,1.胃肠道平滑肌肉瘤：梭形细胞肉瘤，CD117阴性，肌间线蛋白（Desmin）阳性，SMA阳性。 2.胃肠道平滑肌瘤：由分化好的平滑肌细胞形
5、成，多发于食管；CD117阴性，Desmin阳性，SMA阳性， 3.炎性纤维瘤样息肉：细胞呈梭形， CD117阴性，可以有CD34+。 4.神经鞘瘤：S-100阳性 5.其他表达KIT蛋白的肿瘤,GIST的治疗,传统治疗手段：1.放疗；2.化疗 分子靶向药物：1. 甲磺酸伊马替尼：是一种选择性的酪氨酸激酶小分子抑制剂，其作用靶点主要包括c-Abl、Bcr-Abl、 PDGFR及KIT。通过竞争性结合导致细胞增殖受抑，诱导细胞凋亡。口服400mg/天，28天后血药浓度达到稳态，伊马替尼不能透过完整的血脑屏障。2. 苹果酸舒尼替尼：是一种抑制与肿瘤增殖、血管生成和转移有关的多种酪氨酸激酶，是强效的
6、ATP竞争性多靶点小分子抑制药.。,原发可切除的GIST的治疗,肿瘤完整切除术是胃肠间质瘤的主要治疗手段，根据危险度分级，决定手术后是否给予分子靶向药物的辅助治疗，部分患者需要术前应用分子靶向药物。,伊马替尼新辅助治疗适应症,NCCN指南推荐：局部进展或有潜在切除可能的GIST、处于能手术切除边缘的或手术并发症可能很高的GIST。ESOM指南推荐：无法行R0切除或手术损伤周围脏器可能性大或经术者判断，新辅助治疗可以使手术更安全的GIST。中国GIST专家共识推荐：估计难以获得阴性切缘、估计需要进行联合脏器切除或导致器官功能显著丧失、转移复发及不可切除的GIST.,新辅助治疗的时间,新辅助治疗的
7、时间：有争议，一般12个月以内，停药时机已达成基本共识：新辅助治疗达到最大反应，同时肿瘤未进展时。NCCN与ESMO指南推荐的时间为3-6个月与6-12个月,外科治疗,一.GIST手术适应症： 1. d2cm的可疑局限性GIST：有症状者手术切除;无症状但合并粘膜溃疡的，经内镜活检确诊后，建议手术，否则定期复查超声内镜，增大时手术切除。 2.d2cm局限性GIST:原则上手术切除。 3.复发或转移的GIST:分以下几种情况a.未经药物治疗的：估计能完全切除且手术风险不大，手术切除全部病灶。b.药物治疗有效且疗效维持稳定的，估计能完全切除的，建议切除所有病灶。,c.局灶进展的复发转移性GIST:
8、对于靶向药物治疗后总体控制满意，只有单个或少数病灶进展，考虑谨慎选择全身情况良好的，切除进展病灶。d.药物治疗下全面进展的GIST：不手术。 4.急诊手术适应症：完全性肠梗阻、消化道穿孔、非手术治疗无效的消化道大出血、肿瘤自发破裂引起腹腔大出血时，需行急诊手术，目的是解除外科急腹症情况。,伊马替尼术后辅助治疗,NCCN指南、ESMO指南及中国GIST专家共识均推荐中高度复发风险的GIST给予伊马替尼辅助治疗。但伊马替尼辅助治疗的时限尚无最终定论。 NCCN指南与ESMO指南推荐对中高度复发风险的GIST患者，术后给予伊马替尼治疗1年，但同时指出对高度复发风险患者术后辅助治疗的时间可能需要延长；
9、中国GIST专家共识推荐高度复发风险患者，术后伊马替尼辅助治疗时限为至少2年，中度复发风险患者术后辅助治疗时限为1年。 指南未将基因突变状态列入伊马替尼辅助治疗适应症。,复发转移或不可切除GIST的治疗,治疗原则：分子靶向药物是复发转移或不可切除GIST的主要治疗手段，部分患者在肿瘤缓解后可进一步获得手术切除机会。 分子靶向药物：伊马替尼是目前复发转移或不可切除GIST的标准一线治疗药物，初始推荐剂量为400mg/d,相关不良反应较轻微，可耐受，主要有水肿、恶心、腹痛、皮疹、腹泻、出血等。如果有效则持续用药，直至疾病进展或不耐受，中断治疗导致疾病加速进展。,伊马替尼耐药的后续治疗,GIST对伊
10、马替尼原发耐药的定义为伊马替尼治疗6个月肿瘤未获缓解或控制。耐药机制认为与无C-kit/PDGFRA突变，或有外显子9突变有关。 伊马替尼提高剂量治疗晚期耐药的GIST:国外两项研究证实：在不考虑基因突变类型的情况下，伊马替尼初始治疗剂量为400mg/d,对外显子9突变的晚期GIST,伊马替尼剂量为800mg/d.但中国患者耐受差。NCCN指南与ESMO指南推荐伊马替尼400mg/d失败后可增加剂量800mg/d，而中国专家共识推荐伊马替尼400mg/d失败后应优先增加至600mg/d。,伊马替尼治疗失败的GIST的治疗,舒尼替尼二线治疗伊马替尼失败的晚期GIST的国际多中心研究结果，治疗组比
11、安慰剂组显著改善中位肿瘤进展时间（27.3周和6.4周），总生存期（73.9周和35.7周），提示舒尼替尼作为二线治疗具有肯定的抗肿瘤活性。舒尼替尼作为多靶点药物，不良反应多于伊马替尼，主要包括：乏力、手足综合征、高血压、粒细胞减少与血小板减少等。给药方式推荐：50mg/d连用4周，停药2周；37.5mg/d持续用药。 结论：苹果酸舒尼替尼是目前伊马替尼治疗失败后的标准二线治疗用药。,其他对GIST可能有效的靶向药物,伊马替尼与舒尼替尼是目前仅有的经批准上市的治疗复发/转移性GIST的分子靶向药物，在两者治疗均失败后，NCCN指南和ESMO指南均推荐参加新药临床试验。近年有小样本研究发现索拉菲
12、尼、尼罗替尼、依维莫司等具有潜在抗肿瘤活性。能否正式用于GIST的治疗尚需循证医学证据支持。,C-kit/PDGFRA基因突变与TKI治疗疗效相关性,C-kit/PDGFRA突变类型可预测TKI治疗疗效 伊马替尼：外显子11突变疗效最佳，其次为外显子9，野生型疗效最差；PDGFRA D842v突变可能对伊马替尼原发耐药。 舒尼替尼：对原发外显子9突变、C-kit/PDGFRA野生型疗效好，对外显子11突变疗效差，对继发的外显子13、14突变疗效优于继发外显子17、18突变。,药物疗效判断,GIST靶向治疗有效者常以坏死、出血、囊性变及粘液变为主要表现，而此时肿瘤体积缩小不明显甚至会增大，不能按国际常用的实体瘤疗效评价标准，2007年提出新的评价标准，根据肿瘤长径和强化CT值两个指标变化判断：长径缩小10%或CT值下降15%作为治疗有效的标准。,THANKS,
