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1、NEWS,施维雅 / 辉瑞 /Cellectis 3 月 9 日联合宣布： FDA 已经同意异体 CAR- T 疗法 UCART19 在复发或难治性急性淋巴细胞白血病患者中开展临床研究的新药研究申请（IND） 与 Kite、JUNO、诺华的 CAR- T 疗法均需使用患者自身的 T 细胞来制备不同，UCART19 是使用健康人的 T 细胞制备而成，被认为在规模化生产和商业前景方面更胜一筹。,CAR-T肿瘤免疫治疗,Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy 嵌合抗原受体T细胞免疫疗法,内容,01 病例 case report 02 原理 pri
2、nciple 03 步骤 procedure 04 观点 perspective,病例 CASE REPORT,艾米丽 怀特黑德 Emily Whitehead,2010年，5岁，急性淋巴细胞白血病首轮化疗时受到感染，差点失去双腿。 2011年，6岁，复发化疗，并排期做骨髓移植手术 2012年，7岁，第二次复发,绝望之际,两年后体内仍未检测出相关癌细胞,Science 2013年度十大科学突破：癌症免疫治疗居榜首,2014年5月福布斯: 诺华开创癌症终极疗法,原理 PRINCIPLE,要点,结合抗原抗体的高亲和性和T淋巴细胞的杀伤作用 构建特异性嵌合抗原受体 将编码嵌合抗原受体（CAR）的基因
3、插入 T淋巴细胞表达这种嵌合抗原受体 体外扩增纯化 输入到体内 非MHC 限制性的方式特异性杀伤靶细胞,步骤 PROCEDURE,CART肿瘤免疫治疗步骤,T cell,CAR,TRUCK engineered T cell,IL-12,NK cell,Marophage,CAR engineered T cell,iIL-12,第四代CAR-T技术,结构基因,单克隆抗体可变区 识别抗原 CD28蛋白共刺激信号 TCR/CD3ITAM,信号转导 inducible IL-12的基因IL-12促炎因子，持续活化T细胞，募集NK、巨噬细胞到靶组织，并增强其杀伤性,观点 PERSPECTIVE,CA
4、R-T的局限和对策,1,2,3,4,脱靶效应/靶点毒性,细胞因子风暴,持久性&效应性,插入突变毒性,CAR-T细胞的脱靶效应/靶点毒性,利用免疫共抑制分子进行抗原特异性的免疫检查 类似于NK细胞的活化性受体和抑制性受体，以达到只杀伤肿瘤细胞而保护正常细胞的作用,真正的肿瘤特异性抗原少 多为肿瘤相关抗原 造成免疫损伤,局限性,对策,CAR-T细胞的脱靶效应/靶点毒性,抗 CD19 CAR-T 是治疗 B 细胞恶性肿瘤最有效的免疫疗法，但因正常B细胞也表达CD19, 所有患者不可避免地发生了 B 细胞再生障碍, 万幸的是患者可以通过注射丙种球蛋白缓解B细胞再生障碍引起的症状,结肠癌患者在注射靶向肿
5、瘤抗原 HER2 (human EGF receptor related gene 2) 的 CAR-T 后, 由于肺上皮细胞也表达低水平的 HER2, 结果引起致命的肺毒性,例1,例2,CAR-T细胞的脱靶效应/靶点毒性,利用免疫共抑制分子进行抗原特异性的免疫检查 类似于NK细胞的活化性受体和抑制性受体，以达到只杀伤肿瘤细胞而保护正常细胞的作用,真正的肿瘤特异性抗原少 多为肿瘤相关抗原 造成免疫损伤,局限性,对策,对策,图片来源： Urbanska K, Lanitis E, Poussin M, et al. A universal strategy for adoptive immuno
6、therapy of cancer through use of a novel T-cell antigen receptor J. Cancer Res, 2012, 72: 1844 1852）,2. 细胞因子风暴,降低 CAR-T 的初始剂量 从低到高逐渐增加剂量 在输注后监控关键参数 早期检测预示风险的迹象 治疗性干预措施包括应用 IL-6 受体拮抗剂和糖皮质激素,CAR-T 快速输入人体，免疫系统迅速激活造成炎性细胞因子大量释放 常导致发烧、恶心、头痛、心动过速、低血压、 缺氧以及心脏或神经系统症状,局限性,对策,3. CAR-T细胞的持久性和效应性难以确保,需要进一步研究 克服肿
7、瘤局部免疫抑制微环境 打破宿主免疫耐受状态 启动、维持记忆 T 细胞 正确诱导Th1 /Th2 的极化方向,CAR-T疗法在血系肿瘤的治疗上取得较好成果 在实体瘤的疗效上仍无理想结果 主要原因在于CAR-T细胞在血液循环中能发挥作用，但难以突破肿瘤微环境,局限性,对策,4.插入突变毒性,CAR-T 与药品化的单克隆抗体合用 实现通用化,最有效的转导载体是 逆转录病毒载体&慢病毒载体 表达水平高且稳定 临床应用尚未发现致癌突变 但在过去由 逆转录病毒载体介导的基因治疗中曾导致患者发生白血病，甚至死亡,局限性,对策,对策,将 CAR 的胞外结构域更换为亲和素蛋白, 在临床应用前只需根据肿瘤类型,
8、选择生物素化的单克隆抗体与 CAR-T 一起注射即可将 CAR 的胞外结构域设计为抗 FITC 特异性的scFv, 使用时与 FITC 标记的单克隆抗体结合,小组分工,叶宇豪 14301050200病例& 相关报导& presentation,杨洁 14301050284制作PPT,瞿欣瑜 14301050218对CART的看法,袁国华 15301010003CART的原理,顾捷 15301010028CART 的步骤,参考文献,【1】蔡亮, 张凌华, 杨子杰,等. 嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)免疫疗法:绝处逢生的利剑J. 自然杂志, 2016, 38(3):228-231. 【2】张苗苗
9、, 贾东方, 刁勇. 嵌合抗原受体T细胞肿瘤免疫治疗的风险与对策J. 药学学报, 2016(7):1032-1038. 【3】秦方园, 陈雅宁, 韩双印. 嵌合抗原受体修饰T细胞免疫治疗肿瘤的研究进展J. 中国肿瘤生物治疗杂志, 2012, 19(6):648-651. 【4】Pegram H J, Purdon T J, van Leeuwen D G, et al. IL-12-secreting CD19-targeted cord blood-derived T cells for the immunotherapy of B-cell acute lymphoblastic leuk
10、emiaJ. Leukemia, 2015, 29(2):415. 【5】Maude S L, Frey N, Shaw P A, et al. Chimeric antigen receptor T cells for sustained remissions in leukemia.J. New England Journal of Medicine, 2014, 371(16):1507. 【6】Alexander J. Davenport, Misty R. Jenkins, Ryan S. Cross, et al. CAR-T Cells Inflict Sequential Ki
11、lling of Multiple Tumor Target Cells, Cancer Immunology Research 2015, 3(5), 483-494 【7】Guo Y,Feng K,Wang Y et al(2017) ,Targeting cancer stem cells by using chimeric antigen receptor-modified T cells: a potential and curable approach for cancer treatment. Protein Cell.2017 Mar 13. 【8】Chmielewski, M
12、., Hombach, A. A. and Abken, H. (2014), Of CARs and TRUCKs: chimeric antigen receptor (CAR) T cells engineered with an inducible cytokine to modulate the tumor stroma. Immunol Rev, 257: 8390.,http:/cancerimmunolres.aacrjournals.org/content/3/5/483#ref-list-1 肿瘤的CART细胞治疗： https:/ Tc杀伤癌细胞的过程：http:/ 利用CRISPR-Cas9技术在CART细胞中实现多基因编辑：http:/ FDA 批准异体 CAR- T 疗法 UCART19 开展临床研究：http:/ YOU,
