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1、黑色素瘤 台州医院肿瘤内科 2014.7,前言恶性黑色素瘤( 黑色素瘤) 是临床上较为常见的皮肤粘膜和色素膜恶性肿瘤，也是发病率增长最快的恶性肿瘤之一，年增长率为3% 5%。 2010 年全球黑色素瘤新发病例199 627 例，死亡例数为46372 例。 据统计，2008 年发达地区黑色素瘤男性和女性发病率分别为9. 5 /10 万和8. 6 /10 万，死亡率分别为1. 8 /10 万和1. 1 /10 万; 欠发达地区的男女发病率分别为0. 7 /10 万和0. 6 /10 万，死亡率均为0. 3 /10 万。 虽然黑色素瘤在我国发病率较低，但近年来成倍增长，每年新发病例约2 万例,在亚洲
2、人和有色人种，原发于皮肤的恶性黑色素瘤约占50% 70%，最常见的原发部位为肢端黑色素瘤，即足底、足趾、手指末端及甲下等部位。 我国统计资料显示：肢端黑色素瘤占所有黑色素瘤的41. 8%; 其次为粘膜黑色素瘤，如直肠、肛门、外阴、眼、口和鼻咽等部位，占所有黑色素瘤的22. 6%; 原发灶不明黑色素瘤约占10%。 对于白种人来说：原发于皮肤的恶性黑色素瘤约占90%，原发部位常见于背部、胸腹部和下肢皮肤; 原发于粘膜和肢端的恶性黑色素瘤仅占1% 5%。,指南涉及的名词注解:,( 1) 移行转移: 指原发病灶( 周围直径2cm 以外) 与区域淋巴结之间，通过淋巴管转移的皮肤、皮下或软组织转移结节。
3、( 2) 卫星灶: 指在原发病灶周围直径2cm 内发生的转移结节。 ( 3) 区域淋巴结: 指原发病灶发生转移后累及的首站或二级淋巴结，一般认为下肢( 包括足) 的区域淋巴结为同侧腹股沟区域，上肢的区域淋巴结为同侧腋窝淋巴结。,( 4) ILP （隔离肢体热灌注）或ILI（热输注）: ILP ：是一种治疗肢体皮肤黑色素瘤移行转移的外科手段，通 过给肢体血管灌注化疗药物( 马法兰) 来实现，需要加温、氧合等措施，难度较大。ILI ：通过介入手段给肢体血管输注化疗药物( 马法兰) 来实现，不需要氧合，操作较为容易，并可反复操作。( 5 ) Cloquet 淋巴结( cloquet lymph no
4、de) : 指位于腹股沟深淋巴结区的最靠近心端的淋巴结，正好位于腹股沟韧带之下的股管内，下肢黑色素瘤首站转移的淋巴结一般为股浅淋巴结，股深淋巴结是淋巴转移的第2 站。黑色素瘤可通过Cloquet淋巴结进一步转移至盆腔淋巴结，尤其是髂外淋巴结。,生存分析,分期与生存明显相关( P 0. 001) ，期、期、期和期的5 年生存率分别为94%、44%、38% 和4. 6%; 中位生存期( OS) 分别为5 年、4. 25 年、2. 83年和1. 42 年; 原发灶厚度与生存明显相关，1mm与 4mm 的5 年生存率分别为92%和43%; 原发灶溃疡情况与生存有一定相关性，但未达统计学差异，无溃疡患者
5、和溃疡患者的5 年生存率分别为69%和42。 KIT 基因和BRAF 基因突变均是黑色素瘤的独立预后因素。 KIT 基因是粘膜黑色素瘤的独立预后因子。,病理类型,黑色素瘤的常见病理类型有：浅表扩散型黑色素瘤、结节型黑色素瘤、恶性雀斑样黑色素瘤、肢端雀斑样黑色素瘤; 少见类型有上皮样、促纤维增生性、恶性无色素痣、气球样细胞、梭形细胞和巨大色素痣恶性黑色素瘤等。 白种人中浅表扩散型最多见， 黄色人种和黑色人种以肢端雀斑样黑色素瘤多见。,新的分类法,国际上倾向于将黑色素瘤分为四种基本类型: 肢端型、粘膜型、 慢性日光损伤型( CSD) 和非慢性日光损伤型( Non-CSD，包括原发病灶不明型) 。
6、其中日光损伤型主要包括头颈部和四肢黑色素瘤，日光暴露较多，高倍镜下可观察到慢性日光损伤小体， 国外资料显示28% 的黑色素瘤患者发生KIT 基因变异( 突变或拷贝数增多) ，10%发生BRAF 变异，5% 发生NRAS 变异; 肢端型和粘膜型发生KIT 基因变异较多， 其次为BRAF 突变; 非慢性日光损伤型，如躯干黑色素瘤，大部分发生BRAF 基 因V600E 突变( 60%) 或NRAS 突变( 20%) 。,诊断,病理学检查是黑色素瘤确定诊断甚至分期的金标准 免疫组织化学染色是鉴别黑色素瘤的主要辅助手段。S-100、HMB-45 和波形蛋白( Vimentin) 是诊断黑色素瘤的较特异指
7、标。另外，HMB-45 在诊断恶性黑色素肿瘤方面比S-100 更具特异性。 有条件者，可检测相关的分子标志物。,2010 年恶性黑色素瘤AJCC 第7 版分期( 1),原发肿瘤( T) TX 原发灶无法评价 T0 无肿瘤证据 Tis 原位癌 T1a 厚度1. 0mm，无溃疡，有丝分裂率 1 /mm2 T1b 厚度1. 0mm，有溃疡，有丝分裂率1 /mm2 T2a 1. 01 2. 0mm 不伴溃疡 T2b 1. 01 2. 0mm 伴溃疡 T3a 2. 01 4. 0mm 不伴溃疡 T3b 2. 01 4. 0mm 伴溃疡 T4a 4. 0mm 不伴溃疡 T4b 4. 0mm 伴溃疡,区域淋
8、巴结( N) Nx 区域淋巴结无法评价 N0 无淋巴结转移 N1 1 个淋巴结转移N1a 隐性转移( 病理诊断)N1b 显性转移( 临床诊断) N2 2 3 个淋巴结转移N2a 隐性转移( 病理诊断)N2b 显性转移( 临床诊断)N2c 非簇样移行转移或卫星灶( 但无移行转移) N3 4 个淋巴结转移，或簇样转移结节/移行转移，或卫星灶合并区域淋巴结转移,远处转移 Mx 远处转移无法评价 M0 无远处转移 M1a 皮肤、皮下组织，或远处淋巴结转移 M1b 肺转移 M1c 其他内脏转移或任何远处转移伴LDH 升高,Stages Clinical staging,0 Tis N0 M0IA T1a
9、 N0 M0 IB T1b N0 M0T2a N0 M0IIA T2b N0 M0T3a N0 M0IIB T3b N0 M0T4a N0 M0IIC T4b N0 M0,III Any T N1 M0Any T N2 M0Any T N3 M0IIIA T1-4a N1-2a M0IIIB T1-4b N1-2a M0T1-4a N1-2b M0T1-4a/b N2c M0IIIC T1-4b N1-2b M0T1-4b N2b M0Any T N3 M0IV Any T, any N, M1,临床症状,皮肤黑色素瘤的早期临床症状可总结为“ABCDE 法则”： A: 非对称( Asymmet
10、ry) ，色素斑的一半与另一半看起来不对 称。 B: 边缘不规则( border irregularity) ，边缘不整或有切迹、锯齿等，不像正常色素痣那样具有光滑的圆形或椭圆形的轮廓。 C: 颜色改变( color variation) ，正常色素痣通常为单色，而黑色素瘤主要表现为污浊的黑色，也可有褐、棕、棕黑、蓝、粉、 黑甚至白色等多种不同颜色。 D: 直径( Diameter) ，色素斑直径 5 6mm或色素斑明显长大时要注意; 黑色素瘤通常比普通痣大，要留心直径 5mm 的色素斑; 直径大于1cm的色素痣最好做活检评估。 E: 隆起( Elevation) ，一些早期的黑色素瘤整个瘤体
11、会有轻微的隆起。,黑色素瘤的辅助治疗,黑色素瘤术后患者的预后根据危险因素不同而不同。 根据病灶浸润深度、有无溃疡、淋巴结转移情况等危险因素，一般将术后患者分为4 类: ( 1) A 期( 低危) ; ( 2) B A 期( 中危) ; ( 3) B A 期( 高危) ; ( 4) B期( 极高危) 。 低危患者有可能长期存活，5年生存率为95% 左右。 中危患者术后5 年生存率为80%左右， 高危和极高危患者的5 年生存率10% 50%不等。 不同危险度的患者应选择不同的辅助治疗。 目前，对于低、中、高危患者的辅助治疗，已达成广泛共识，而极高危患者的辅助治疗还存在争议。 某些特殊类型的黑色素瘤
12、应区别对待。,黑色素瘤诊治流程,（一） 临床表现 高度怀疑,（二） 切除活检 或活检a,（三） 病理确诊,（四） 病理报告关注b： 肿瘤厚度 .是否溃疡 有丝分裂率 有无脉管浸润 切缘 有无卫星灶 Clark 分级 免疫组化 基因突变情况,（五） 检查明确分期： 病史和查体注意局部和区域淋巴结皮肤检查 影像学检查c 评估黑色素瘤危险因素,（六） 临床分期： 0 期: 原位癌 A 期( 无危险因素d ) A 期( 有危险因素) B A 期( 中危) B A( 高危) B C 期( 极高危) ( 区域淋巴结转移) C 期( 极高危) ( 移行转移) 期( 远处转移),a : 对于临床初步判断无远处
13、转移的黑色素瘤患者，切除活检一般建议完整切除，不主张穿刺活检或局部切除; 如病灶面积过大或已有远处转移需要确诊的，可以行局部切除; b : 病理报告中必须包括的内容为肿瘤厚度和是否溃疡，其余指标在有条件的单位尽量提供;c : 区域淋巴结B 超( 颈部、腋窝、腹股沟、腘窝等) 、胸部( X 线或CT) 、腹部( B 超、CT 或MRI) 、全身骨扫描及头颅检查( CT 或MRI) ，或者全身PET-CT。d : 危险因素包括厚度0. 75mm、有丝分裂率1 /mm2、脉管浸润、Clark 分级级,上图注解：,0 期： 原发灶扩大切除e 定期查体 A 期（厚度=1mm2或厚度1mm）：原发灶扩大切
14、除e +/-前哨淋巴结活检f前哨淋巴结阴性 高剂量-2b 干扰素1 年或1 月( 2b）l前哨淋巴结阳性 参照期治疗,黑色素瘤诊治流程,A期：原发灶扩大切除e +前哨淋巴结清扫g高剂量-2b 干扰素1 年或1 月( 2b或长效干扰素5年 淋巴结区放疗参照“辅助放疗原则” B C期：原发灶扩大切除e+区域淋巴结清扫g临床试验高剂量a-2b 干扰素1 年( 2b)l 或长效干扰素5 年( 2b) 淋巴结区放疗参照“辅助放疗原则”h C 期( 移行转移)：原发灶扩大切除e ， 移行转移灶可以手术切除 临床试验高剂量a-2b 干扰素1 年( 2b) 或长效干扰素5 年( 2b) 原发灶扩大切除e， 移行转移灶不能手术切除ILI( 局部隔离肢体热灌注化疗) ( 2a) 粘膜黑色素瘤：原发灶手术 辅助放疗参照“辅助放疗原则”h辅助化疗4 6 周期( 2b) kk（TMZ+DDP)方案：TMZ 200mg/m2 d1-5 ,DDP 75mg/m2 q4w)。,
