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1、药物结构,性质,分析方法,第六章 巴比妥类药物的分析 （Analysis of Barbitals Drugs）,一、化学结构与性质 二、鉴别试验 三、特殊杂质检查 四、含量测定,巴比妥类药物是一类抑制中枢神经的药，临床常用作催眠镇静药。由于这类药物应用广泛，容易因不合理使用而引起中毒，因此，需要对本类药物的原料、制剂进行分析，有时也需要对生物样品中微量巴比妥类药物进行分析。,第六章,基本要求 1了解巴比妥类药物的化学结构、性质与分析方法间的关系： （1）弱酸性 （2）水解性 （3）与重金属离子的反应 2掌握巴比妥类药物的鉴别方法： （1）与重金属的反应 （2）特殊取代基（不饱和烃基取代、芳环
2、取代）和硫元素的鉴别试验,第六章,3熟悉巴比妥类药物中特殊杂质及其检查方法 4.掌握巴比妥类药物含量测定的原理与方法： （1）银量法、酸量法测定的原理与含量计算 （2）紫外分光光度法测定（计算）,第六章,第一节 结构与性质 (The structure and properties),一、结构分析,巴比妥类药物是巴比妥酸的衍生物，基本结构可分为两部分：母核巴比妥酸-环状丙二酰脲结构是巴比妥类药物的共同部分，决定巴比妥类药物的共性。 另一部分是取代基部分，根据5位取代基R1和R2的不同，可以形成各种具体的巴比妥类药物，并具有不同的理化性质。,第六章,第一节 结构与性质 (The structur
3、e and properties),一、结构分析,结构通式,基本,第六章,区别各种巴比妥类药物,环状丙二酰脲、1,3-二酰亚胺基团 决定巴比妥类药物的特性,1. 环状母核部分,2. 取代基部分,结构与性质,5,5-取代的巴比妥类药物,5,结构与性质,二、性质 (Physical and chemical properties),（一）物理性质,1. 白色结晶或结晶性粉未，具有固定的熔点,2. 游离巴比妥类药物微溶或极微溶于水，易溶于乙醇及有机溶剂；其钠盐则易溶于水，而不溶于有机溶剂。,性质,（二） 化学性质,巴比妥类药物分子结构中都有1,3-二酰亚胺基团，能发生酮式和烯醇式的互变异构，在水溶液
4、中可以发生二级电离。因此，本类药物的水溶液显弱酸性（pKa为7.3-8.4），可与强碱形成水溶性的盐类。,1. 弱酸性,性质,弱酸性,与强碱的成盐反应：,弱酸性,2. 水解反应,红色石蕊变蓝,性质,3. 与重金属离子反应,（1） 与银盐的反应,性质,AgNO3,+,与重金属离子反应,（2） 与铜盐的反应,与重金属离子反应,与重金属离子反应,紫色 配位化合物,与重金属离子反应,（3） 与钴盐的反应,无水： 所用试剂均应不含水分,反应条件：,碱性： 异丙胺,与重金属离子反应,与重金属离子反应,（4） 与汞盐的反应,巴比妥类药物+汞盐白色 （可溶于氨试液）,与重金属离子反应,4. 与香草醛（vani
5、llin）的反应,性质,芳环取代基的反应,5. 取代基的反应,a. 与NaNO2H2SO4反应,苯巴比妥与NaNO2H2SO4反应生成橙黄色橙红色,性质,苯巴比妥与甲醛H2SO4反应生成 玫瑰红色环,b. 与甲醛H2SO4反应,取代基的反应,6. 紫外吸收光谱特征,H2SO4溶液(0.05mol/L) pH9.9缓冲溶液 NaOH溶液 (0.1mol/L) (pH 13),巴比妥类药物的紫外吸收光谱,A,nm,与电离程度有关,性质,5,5-取代的巴比妥类药物 在pH=2的酸性溶液中，因不电离，几乎无明显的紫外吸收。 在pH=10的碱性溶液中，发生一级电离，于240 nm处有最大吸收。 在pH=
6、13的强碱性溶液中，发生二级电离，最大吸收红移至255 nm处。,性质,酰胺基团 取代基,7. 红外（IR）吸收光谱特征,性质,取巴比妥类药物50g，点于硅胶GF254薄层板上，以氯仿-丙酮（4：1）为展开剂展开，薄层板干燥后，喷洒2%的HgCl2乙醇溶液，随之再喷洒2%的1，5-二苯卡巴腙的乙醇溶液，在紫色背景下可观察到巴比妥类药物的白色斑点。,8. 薄层色谱（TLC）特征,性质,第二节 鉴别试验 (Test of identification),苯巴比妥 Ch.P（2010） 【鉴别】 （1）本品显丙二酰脲类的鉴别反应,一、丙二酰脲类反应,取供试品约0.1g，加碳酸钠试液1mL与水10mL
7、，振摇2min，滤过，滤液中逐滴加入硝酸银试液，即白色沉淀，振摇，沉淀即溶解；继续滴加过量的硝酸银试液，白色沉淀不再溶解。,1. 与银盐的反应,鉴别,取供试品约50mg，加吡啶溶液（110）5mL，溶解后，加铜吡啶试液（硫酸铜4g，水90mL溶解后，加吡啶30mL，即得）1mL，即显紫色或生成紫色沉淀。,2. 与铜盐的反应,鉴别,巴比妥类的钠盐酸 游离巴比妥类药物 过滤 洗涤 干燥 测熔点,二、熔点测定及衍生物熔点测定,1. 熔点测定,鉴别,取本品约0.5 g，加水5 mL溶解后，加稍过量稀盐酸，即析出白色结晶性沉淀，滤过；沉淀用水洗净，在105干燥后，依法测定，熔点为174-178。,苯巴比
8、妥钠的鉴别 Ch.P（2010）,苯巴比妥钠 Ch.P（2010） 【鉴别】,三、钠盐的鉴别反应,本品显钠盐的鉴别反应,鉴别,钠盐的鉴别反应,2. 与醋酸氧铀锌反应 取供试品的中性溶液，加醋酸氧铀锌试液，即生成黄色,焰色反应 取铂丝，用盐酸湿润后，蘸取供试品，在无色火焰中燃烧，火焰即显鲜黄色,苯巴比妥 Ch.P（2010） 【鉴别】 取本品约10 mg，加硫酸2滴与亚硝酸钠约5 mg，混合，即显橙黄色，随即转橙红色.,芳环取代基的反应,四、取代基的反应,鉴别,（3）取本品约50 mg，置试管中，加甲醛试液1 mL，加热煮沸，冷却，沿管壁缓缓加硫酸0.5 mL，使成两液层，置水浴中加热。界面显玫
9、瑰红色,【鉴别】,苯巴比妥,异戊巴比妥、巴比妥、 取异戊巴比妥或巴比妥0.2 g，加氢氧化钠试液10 mL，加热煮沸，则产生具氨臭的气体。,五、水解反应,鉴别,戊巴比妥 于瓷盘中放入戊巴比妥10 mg和香草醛10 mg，加浓硫酸0.15 mL，混合后，放在水浴上加热30 s，即产生棕红色。放冷，加96的乙醇0.5 mL，颜色则转变为暗蓝色。,六、与香草醛的反应,鉴别,七、紫外吸收光谱特征,1. 对照品对照法； 2. 规定吸收波长法； 3. 规定吸收波长和相应的吸收度法； 4. 规定吸收波长和吸收系数法； 5. 规定吸收波长和吸收度比值法。,紫外光谱鉴别常用的方法：,鉴别,【鉴别】,八、红外光谱
10、法,试验药品的红外光吸收图谱与对照的图谱（光谱集*图）一致。,鉴别,TLC： 一般采用对照品（或标准品）比较法，要求供试品斑点的Rf 值应与对照品斑点一致。,九、色谱行为特征,TLC、GC、HPLC,鉴别,十、显微结晶鉴别特色鉴别反应,巴比妥： 长方形 苯巴比妥： 球形花瓣状,1药物本身的晶形,鉴别,巴比妥 铜吡啶试液 十字形紫色结晶 苯巴比妥 铜吡啶试液 细小不规则或似菱形的浅紫色结晶,2反应产物的晶形,鉴别,以苯巴比妥为例，特殊杂质有苯丙二酰脲 以苯巴比妥钠为例，游离的 苯巴比妥为特殊杂质,第三节 杂质检查 (The relative substance test),巴比妥类药物的含量测定
11、方法有：银量法、酸量法、溴量法、分光光度法等。前面两种方法最为常用。钠盐则采用提取质量法，对生物样品和制剂，则多采用紫外分光光度法、比色法和色谱法等。学习时要把主要精力放在这些方法的测定原理和计算上，而具体的操作步骤可在药典中该药品项下查到。,第四节 含量测定 (Assay),终点指示：电位法指示,一、银量法,药典中规定，采用银量法测定苯巴比妥及其钠盐、异戊巴比妥及其钠盐以及上述药物的制剂的含量。 1.原 理：供试品溶于Na2CO3溶液后，在1520可与AgNO3反应，反应分两步进行：,溶剂系统：甲醇+3%无水碳酸钠,含量,苯巴比妥：P98 取本品约0.2g，精密称定，加甲醇40mL使溶解，再
12、加新制的3无水碳酸钠溶液15mL，照电位滴定法，用硝酸银滴定液（0.1mol/L）滴定。每1mL硝酸银滴定液（0.1mo1/L）相当于23.22 mg的C12H12N2O3。,2. 测定方法与计算,含量,含量测定结果的计算公式为： 原料药：直接滴定法（无空白）,含量,式中各符号的意义及单位见P93 F滴定液浓度校正因子，F=c实际/c标准,3. 注意事项,（1）无水碳酸钠应新鲜配制 （2）AgNO3滴定液应新鲜配制 （3）银电极使用前应进行处理,含量,用碱滴定液测定酸类物质的中和法称为酸量法 用酸滴定液测定碱类物质的中和法称为碱量法,第四节 含量测定 (Assay),二、酸量法,1. 在水醇混
13、合溶剂中的滴定法 弱酸性 pKa 7.38.4,含量,作为一元酸直接以标准碱溶液滴定 ,以麝香草酚酞为指示剂，滴定到淡兰色为终点,取本品约0.5g，精密称定，加乙醇20mL溶解后，加麝香草酚酞指示液6滴，用氢氧化钠滴定液（0.1mo1/L）滴定，并将滴定结果用空白试验校正，即得。每1mL氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）相当于22.63 mg的C11H18N2O3,苯巴比妥的含量测定,原料药：直接滴定法（空白校正）,T滴定度，每1mL滴定液相当于被测组分的mg数,V滴定时，供试品消耗滴定液的体积（mL）,V0滴定时，空白消耗滴定液的体积（mL）,ms供试品的质量 （ g ）,F浓度校正因子,本
14、法简便，但终点较难判断，为了便于确定终点，可采用空白对照。但是由于吸收二氧化碳，终点时的淡兰色甚易褪去，故虽采用空白对照亦不易得到满意的结果。,巴比妥药物在下列非水溶剂中酸性提高，当以标准碱溶液进行滴定时，终点明显，可以得到较满意的结果。 溶 剂： 二甲基甲酰胺（甲醇、无水乙醇、苯等） 滴定剂： 指示剂：麝香草酚蓝,2. 非水溶液滴定法（P99四、）,含量,含量测定结果的计算公式同上页， 如教材P99给出的异戊巴比妥含量的测定,2. 非水溶液滴定法,含量,本法可用于大部分巴比妥类药物及其制剂的分析.用于制剂时,可先用有机溶剂提取,然后按上述方法进行测定。,溴量法实质上就是无机及分析化学中氧化还
15、原一章所学的溴酸钾法与间接碘法联合测定的方法。原理是利用Br2与巴比妥类药物的加成反应，所以这一方法只适用于含不饱和键的巴比妥类药物的测定。反应分几步进行：,三、溴量法,1. 原理,含量,KBrO3+HBr(溴滴定液过量) +H+ Br2 Br2(过量) +巴比妥类药(含双键)加成产 物 Br2（余）+I-I2+Br- I2+S2O32-I-+S4O62- 近终点（浅黄色）时加淀粉蓝色蓝色消失 同时做空白校正试验 如司可巴比妥钠及其胶囊的测定原理为：,三、溴量法,含量,I22Na2S2O32NaINa2S4O6,KBrO35KBr6HCl3Br26KCl3H2O,Br22KI2KBrI2,取溴
16、酸钾3.0 g与溴化钾15 g，加水适量使溶解成1000 mL，摇匀。,溴滴定液（0.1 mol/L）的配制：,反应摩尔比12,含量,司可巴比妥钠 Ch.P（2010）： 取本品约0.1g，精密称定，置250mL碘瓶中，加水10mL，振摇使溶解，精密加溴滴定液（0.1mol/L）25mL，再加盐酸5mL，立即密塞并振摇1min，在暗处静置15min后，注意微开瓶塞，加碘化钾试液10mL，立即密塞，摇匀后，用硫代硫酸钠滴定液（0.1mol/L）滴定，至近终点时，加淀粉指示液，继续滴定至蓝色消失，并将滴定结果用空白试验校正。每1mL溴滴定液（0.1mo1/L）相当于13.01mg的C12H17N2NaO3。,2. 测定方法与计算,原料药：剩余滴定法,含量,3. 注意事项,（1）操作中要防止溴和碘的逸失 （2）平行条件进行空白试验可减少溴和碘逸失带来的误差。,含量,四、提取质量法（提取重量法）,
