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1、新生儿缺氧缺血性脑病 (hypoxic-ischemic encephalopathy),山东大学医学院 齐鲁医院 孙若鹏,概念,围产期缺氧脑损伤 症状、体征 康复、后遗症、死亡,发病机制,血流动力学变化缺氧缺氧血流重新分配脑血管自主调BP节功能破坏压力性被动灌注边缘带的缺血性脑损害（早产儿PVL、足月儿矢状旁区）,细胞能量代谢衰竭 O2无氧酵解ATP 细胞内乳酸 糖原分解、糖摄取 细胞内酸中毒、脑水肿 能量衰竭 细胞膜离子泵受损细胞内Na+、Cl-、Ca2+、H2O 细胞肿胀和溶解,兴奋性氨基酸的神经毒性能量衰竭Na+泵细胞外K+、持续去极化 突触前膜释放兴奋性氨基酸（谷氨酸）+ 突触后谷氨
2、酸回摄受损突触间隙内谷氨酸 谷氨非NMDA酸受体激活 Na+内流 Cl-，H2O内流神经元快速死亡生化连锁反应NMDA受体 Ca2+内流迟发性神经元死亡,钙内流与再灌注损伤细胞内Ca+受Ca+调节的酶激活磷脂酶膜磷脂花生四烯酸，血栓素及白三烯核酸酶核酸分解破坏蛋白激酶黄嘌呤脱氢酶黄嘌呤氧化酶恢复供氧供血次黄嘌呤黄嘌呤产生自由基,氧自由基与HIBD缺血缺氧氧自由基产生，清除氧自由基 损伤细胞膜，蛋白质，核酸细胞结构功能破坏黄嘌呤氧化酶、脱氢酶血管内皮受损BBB损伤血管源性脑水肿氧自由基中以羟自由基（OH-）危害最大，其产生不仅需要超氧阴离子（O2-）,还需要金属Fe的存在，故铁螯合剂 去铁铵可去
3、除OH-,一氧化氮（NO）的毒性作用NO+O2-过氧化亚硝基阴离子（ONOO-）分解NO2- + OH-NO-可介导谷氨酸的毒性、损害线粒体、蛋白质、DNA缺氧缺血Ca内流激活NO合成酶（NOS） 合成大量NO （NOS分三型，神经元型和诱导型分别介导早期和晚期的神经毒性作用，而内皮细胞型NOS产生的NO却能扩张血管而起神经保护作用）,炎性介质缺血缺氧中性粒细胞聚集和炎性介质释放（WBC和内皮细胞粘附，趋化和血小板活化因子释放）,凋亡与迟发性神经元死亡大多数神经元不是死于缺血缺氧，而是死于缺氧缺血后几小时，甚至几天动物试验检测到一系列凋亡基因的表达,病理变化,1.两侧大脑半球损伤，有选择性神经
4、元死亡，矢状旁区皮质损伤，有或无脑水肿。 2.基底节、丘脑和脑干损伤，可有大理石纹样改变，不伴脑水肿 3.脑室周围白质软化（终末血管缺血所致） 4.脑室周围室管膜下/脑室内出血 （前二者主要见于足月儿，后二者发生于早产儿）,病理生理,不完全窒息潜水反射（器官间分流） 持续缺氧第二次重新分布（脑内分流），大脑半球减少，丘脑、脑干和小脑增加大脑半球受损，常伴脑水肿完全性窒息二次血流重新分布代偿机制失效丘脑和脑干受损为主，而脑外器官和大脑半球的损害可不严重，也不发生脑水肿,临床表现,宫内窘迫或出生重度窒息史生后12-24小时出现神经系统症状如意识障碍、肌张力改变、原始反射异常、惊厥、脑干受损症状等,
5、诊 断,一、临床诊断依据,1 有明确宫内窘迫表现； 2 出生时有窒息史； 3 生后12小时内：意识障碍，肢体肌张力改变，原始反射异常； 4 可有惊厥、脑水肿表现； 5 重症可出现脑干症状,如中枢呼吸衰竭,瞳孔改变；6 除外产伤性颅内出血、宫内感染性脑炎和中枢神经系统先天畸形。,二、影像学改变,不同病程阶段影像检查所见不同 1、生后3天内：以脑水肿为主,也可检查有无颅内出血; 2、 410天：主要表现脑实质缺氧缺血性损害及脑室内出血； 3、 34周后：若仍有病变存在,与预后关系密切。,（一）CT检查,(1)脑实质低密度：值18； (2)排除正常低密度：早产儿的额-枕区和足月儿的额区呈现低密度（尤
6、其早产儿）； (3)脑水肿改变； (4)基底神经节和丘脑损伤； (5)大动脉及其分支的梗塞； (6)脑室周围白质软化：常伴有脑室内出血,早产儿多见。,CT分度,轻度：散在局灶低密度影分布2个脑叶内； 中度：低密度影超过2个脑叶,白质灰质对比模糊； 重度：弥漫性低密度影,灰质白质界限消失。 中、重度常伴有颅内出血。,（二）B超检查,脑水肿：脑实质内广泛均匀分布的轻度回声增强，伴脑室、脑沟及半球裂隙的变窄或消失。 基底神经节和丘脑损伤：基底神经节和丘脑呈双侧对称性强回声反射。 大脑大动脉及其分支的梗塞：在脑动脉分布区见局限性强回声反射。 脑室周围白质软化：在冠状切面中,见侧脑室前角外上方呈倒三角形
7、双侧对称性强回声区;矢状切面中沿侧脑室外上方呈不规则分布强回声区。,三、脑电图检查,1、以背景活动异常为主，以低电压、等电位和爆发抑制为最多见； 2、23周后脑电图仍无显著好转,对判断预后有一定意义； 3 、检查中注意事项：检查过程中去除胎脂,使头皮电极电阻10,走纸速度为15/。若能做24小时动态脑电图,更能提高临床应用价值。,临床分度,HIE诊断,1、有宫内窘迫或出生窒息史 2、出生后12h内出现脑损伤症状 3、头颅影像、脑电图检查异常,HIE鉴别诊断,（一）产伤性颅内出血 （二）宫内感染性脑炎 （三）中枢神经系统先天性畸形 （四）遗传代谢性疾病 （五）代谢异常：低血糖、低血钙、低血镁,新
8、生儿缺氧缺血性脑病国内外诊断标准的比较,Apgar评分 在诊断中的作用,HIE是围生期窒息的直接后果，围生期窒息是HIE的必然条件。 要判断是否存在HIE，首先必须判断是否存在窒息。 国内新生儿窒息的诊断标准主要靠Apgar评分，即生后评分03分为重度窒息，47分为轻度窒息； 国际标准则为低Apgay评分(3分)持续5 min或以上，同时伴脐动脉血pH7。,HIE诊断的国内旧标准：,1存在产前高危因素，胎动减少，胎心率减慢，羊水度胎粪污染等病史；2Apgar评分1 min3分，5 min6分；3存在意识、肌张力和反射的改变，惊厥等中枢神经系统症状体征； 4颅脑CT或B超的影像学改变。 （由儿科
9、学分会新生儿学组于1996年10月修订）,国内新标准,1. 有明确的胎儿宫内窘迫的产科病史，及严重的胎儿宫内窘迫表现胎心100次，持续5 min以上和(或)羊水度污染，或分娩时明显窒息史； 2. 出生时有重度窒息，指Apgar评分1 min3分，并延续至5 min时仍5分；或出生时脐动脉血气pH7； 3. 生后不久出现神经系统症状，并持续24 h以上；,国内新标准,4. 排除电解质紊乱、颅内出血和产伤等原因引起的抽搐，以及宫内感染、遗传代谢性疾病和其他先天性疾病所引起的脑损伤。同时具备以上4条者可确诊，第4条暂时不能确定者可作为拟诊病例；本诊断标准仅适用于足月新生儿HIE的诊断。 国内新标准由
10、儿科学分会新生儿学组于2004年11月修订,国外诊断标准：,1出生时脐动脉血pH7； 2Apgar评分03分持续5 min以上； 3意识、肌张力、反射改变和惊厥等中枢神经系统症状体征； 4生后短期内出现多脏器(心血管、胃肠、肺、血液或肾脏)功能障碍。 由美国妇产科学会和美国儿科学会1996年联合制定，一共4项，缺一不可。,HIE诊断的国内新旧标准及国外标准的比较,国内HIE诊断标准中，重视围生期引起窒息的高危因素。 高危因素的存在只是窒息、HIE的充分条件而非必要条件，仅提示发生窒息、HIE的可能性，并非是窒息、HIE的表现和证据。 国外HIE标准中并未涉及到引起窒息、HIE的高危因素，而以新
11、生儿生后Apgar评分和血气分析结果作为高危妊娠结果延续的参考指标，显得更为科学和严谨 。,Apgar评分和血气分析指标,血气指标：国外标准体现其不可缺少的权威性，国内新标准中，已将动脉血气分纳入诊断标准中，但在确定其诊断HIE的重要性方面，仍倚重Apgar评分，只把血气作为Apgar评分以外的参考指标。 HIE本质是缺氧、酸中毒所致器官功能或器质性损伤，加之Apgar评分有其主观性，且与动脉血pH或BE值之间相关性不强，故国际上普遍强调在低Apgar评分的基础上，必须加作血气分析，以作为诊断HIE必不可少的依据之一。,临床表现及影像学异常,国内外指标均强调中枢神经系统症状和体征在HIE诊断的
12、重要意义。大部分HIE患儿可并肾功能不全、心肌损害和肺动脉高压等，诊断标准若包含MODS可能更为全面和客观。 鉴于HIE患儿的CT、B超和MRI等影像学表现无特异性，国内外学者已达成共识，只作为诊断HIE的辅助手段，国内新标准和国外标准中均不列人。,其他,国内HIE诊断标准中，还包括须排除电解质紊乱、遗传代谢病或其他先天缺陷等所引起的脑损伤，力求诊断标准的“纯化”和“尽善尽美”。在诊断HIE时，一定要注意排除低血糖、电解质紊乱和TORCH感染等引起的脑损伤； 但在临床实际工作中(尤其基层医院)要排除遗传代谢病或其他先天缺陷等所致的脑损伤仍有相当困难，其可操作性不强。,国内外标准各有利弊,国外标
13、准过于严格(如4项标准缺一不可，要求脐动脉血pH7)，缺乏灵活性，易造成漏诊；国内标准相对偏松，易致误诊。 应具备综合判断和全方位思考的能力，重点在于以患儿而非以标准为中心和出发点，综合母儿病史、Apgar评分、脐动脉血气分析及临床表现和经过(可能对临床表现与经过的把握对于HIE的诊断和治疗更有现实意义)，借助多种辅助检查手段(如头颅影像学、生化酶学检测等)进行分析评估，在HIE的诊疗上更有现实意义。,治疗原则,增加脑血流 控制和消除脑水肿 对抗缺氧缺血性瀑布 恢复缺氧缺血区内尚存活但无功能的神经元功能,HIBD的保护途径,生后3天内的治疗,（一）三项支持疗法 维持良好的通气、换气功能，使血气
14、和值保持在正常范围； 维持周身和各脏器足够的血液灌注,使心率和血压保持在正常范围； 维持血糖在正常高值(5. 0 mol/),（二）三项对症治疗 1、控制惊厥： （1）首选苯巴比妥,负荷量为20-30mg/kg，12小时后给维持量3-5mg/(kg.d) 有兴奋激惹患儿，可早期应用苯巴比妥1020mg/kg。 （2）其他镇静药水合氯醛、或安定。 2、降低颅内压： （1）速尿1 mg/kg （2）甘露醇0.250.5g/kg iv,q46h （3）3天内静脉输液量限制在6080l/(kgd) 3、消除脑干症状纳络酮0 050 10mg/kg,静脉注射,随后改为0.030.05mg/(kg.h)静
15、滴,持续46小时,连用23天。,（三）其他 1、自由基清除剂：VitC、VitE 2、止血剂：VitK 3、促进NC代谢剂：胞二磷胆碱、脑活素等,生后4-10d的治疗,1、促进神经细胞代谢药物 胞二磷胆碱100125/或丽珠赛乐(国产脑活素)25/静脉滴注,加入50液体内,1014天为一疗程。 2、复方丹参注射液：610/,静脉滴注,连用1014天为一疗程。,生后10天后的治疗,1、丽珠赛乐(国产脑活素)、复方丹参注射液,可反复应用23个疗程。 2、有条件者可加用脑细胞生长肽()治疗 3、维持水电解质平衡,供给足够的奶量和热量,做好基础护理。 4、新生儿期的干预：视觉；听觉；触觉；前庭运动刺激。,新生儿期后治疗,（一）治疗对象 1、28天症状仍未消失NBNA评分36,脑电图异常； 2、第2、3个月复查、超或磁共振异常； 3、第2、3个月时神经发育异常者。（二）治疗方法 1、丽珠赛乐5l/d； 2、FGF 16004000/d； 3、复方丹参注射液610ml/d静脉滴注,qd,每月连用10次,共23个月或一直用至6个月时； 4、智能干预,
